comentarisviruslents

Aquest blog és una seguit de comentaris personals i probablement poc transferibles sobre ciència i política.

Archivos por Etiqueta: verola

Comentaris virus-lents (217): Ebola i vacunes; una actualització.

 

A l’hora d’escriure aquesta entrada ja van més de 50.000 les persones que han estat vacunades amb una vacuna experimental de Merck, la rVSV-ZEBOV. En un brot confús i perillós on a banda del perill de la pròpia infecció pel virus es barreja una violència enterament humana que dificulta el seguiment de contactes i cadenes de transmissió, aquest és un numero senzillament impressionant. I més des d’el punt de vista logístic ja que aquesta vacuna és estable a -60 -80ºC!!! …i no està de més recordar que estem parlant de la República Democràtica de Congo.

 

Tanmateix hi ha poc esforç periodístic per explicar quins són els desenvolupaments vacunals disponibles per fer front a Ebola. En aquest blog li hem dedicat atenció en entrades precedents, podeu veure https://comentarisviruslents.org/2014/09/29/comentaris-virus-lents-52-ebola-i-vacunes-tots-volen-ser-usain-bolt/ o bé https://comentarisviruslents.org/2015/08/03/comentaris-virus-lents-128-vacuna-contra-ebola-si-no-es-una-bala-de-plata-ho-sembla/. Anem a intentar tapar una mica aquest forat, i actualitzar algunes dades.

 

La vacuna que s’està administrant de forma “massiva” és una basada en el virus de la estomatitis vesicular, replicativament competent, recombinant, que expressa la glicoproteïna del virus Ebola soca Zaire (recordem que hi ha cinc soques de Ebola: Zaire, Sudan, Bundibugyo, Tai-Forest i Reston). Se la coneix abreujadament com rVSV-ZEBOV. Aquesta vacuna és la que es va començar a administrar a les darreries del darrer gran brot d’Ebola, 2014-2016. D’aquelles proves inicials els fabricants de la vacuna estimaren una eficàcia del 100%, però no tothom compartí aquests números, i parlaren de “protecció substancial” però no “total” (tanmateix, era una gran passa endavant).

 

Injectable-Drugs-Medicine-Vaccine-Bottle-Virus-Vial-600x337

El que sí es pot confirmar és que té un perfil de seguretat bo; per això volem dir que un cop administrada no genera efectes adversos greus; al menys això és el que s’ha descrit des de l’informe STRIVE i d’altres esponsoritzats per l’Organització Mundial de la Salut (OMS) i Metges Sense Fronteres (MSF). El resum: estem davant una vacuna que indueix immunitat front el virus, que sembla durar un mínim de 24 mesos en adults (amb bones nivells d’anticossos pel 90-100% dels vacunats, en funció de la dosi subministrada).

 

Un altre desenvolupament és aquell basat en l’adenovirus tipus 3 de ximpanzé recombinant expressant, altre cop, glicoproteïna d’ Ebola (abreujat chAd3-EBO-Z) que es va assajar també al final del brot de 2014-16 en comparació a rVSV-ZEBOV. Per les dues vacunes es van reportar “lleugeres” reaccions adverses a la vacunació, com mal de cap, dolor muscular, febre lleugera i fatiga durant les primeres setmanes tot just desprès de la vacunació; però aquestes reaccions adverses no diferiren en numero i intensitat del grup placebo. Quan s’analitzà la resposta al virus Ebola per anticossos de la sang dels vacunats, un cop passat un any des de la vacunació, es va veure que un 64% dels vacunats amb chAd3-EBO-Z i un 80% d’aquells vacunats amb rVSV-ZEBOV tenien una resposta efectiva, havien seroconvertit.

 

Un tercer desenvolupament vacunal, prometedor, està basat en l’adenovirus 26 recombinant que expressa, altre cop, la glicoproteïna del virus Ebola, amb una injecció posterior (que cerca un efecte multiplicador de la resposta, el que es denomina en el argot un “boost”) d’un virus Vaccinia soca Ankara recombinant que expressa elements de les glicoproteïnes de les soques Ebola, Sudan, Marburg així com la nucleoproteïna de la soca Tai-Forest. El primer l’abreugem com Ad26.ZEBOV i el segon com MVA-BN-Filo. Els estudis apunten a l’absència d’efectes adversos greus i amb freqüències de sero-conversió que ja són del 80-90% sols 14 dies desprès de la primera vacunació amb Ad26.ZEBOV, que s’incrementen amb l’administració posterior de MVA-BN-Filo. El que és més important és que aquesta administració conjunta en seqüència sembla conferir una immunitat de llarga durada, com a mínim d’un any (no es tenen més dades).

 

I el darrer del que es pot contar alguna cosa és la vacuna GamEvac-Combi que implica dues vacunacions successives; una amb un virus de la estomatitis vesicular recombinant que codifica per glicoproteïna de Ebola, i unes poques setmanes desprès una segona vacunació amb un adenovirus 5 recombinant que expressa la glicoproteïna d’Ebola soca Makona-C15, en el que es cerca fer un “boost”, amplificar la reacció de immuno-protecció. L’únic estudi al que he pogut accedir, i publicat, parla de seroconversions del 100% associades a una forta resposta de immunitat cel•lular també. Tanmateix no hi ha dades de la perdurabilitat de la resposta immune.

 

Un fet que podeu veure d’allò llegit anteriorment és la tendència a fer còctels de diferents virus modificats (virus de la estomatitis vesicular, adenovirus diversos, virus Vaccinia, que es fan servir com a vectors, com a arbres de Nadal on pengem les boles que volem mostrar) codificant la mateixa glicoproteïna (i sí totes les vacunes fan servir la glicoproteïna perquè és la que desferma la resposta immune al ser la proteïna més exposada del virus) per la que cerquem generar resposta. Això és així perquè està bastant demostrat, en diferents models animals i assajos clínics, que una immunització “prime-boost” heteròloga genera una resposta immune superior que aquella generada per dosis repetides o successives de la mateixa vacuna (homòloga). És a dir, quasi sempre vacuna A + vacuna B dona més, i millor, resposta que A + A, ó A + A + A.

 

Un tema calent. No tenim gaires dades de l’eficàcia d’aquestes vacunes ni per dones embarassades ni per nens petits, perquè són exclosos sistemàticament dels assajos clínics per principi de precaució…però a l’epidèmia del 2014-16 la taxa de mortalitat pels infectats per sota del 5 anys fou del 80%, quan la mitjana quedà en un 35%. A l’epidèmia actual s’estan vacunant nens d’edats inferior a 1 any però es fa sense masses dades sobre efectivitat i seguretat, aplicant la màxima de risc-benefici. Tanmateix, no passa el mateix amb les dones embarassades que al brot actual continuen sense ser vacunades.

 

Un altre tema calent. No sabem com funcionen aquestes vacunes en poblacions immunocompromeses d’alt risc, com seria el cas dels malalts de SIDA. El que sí se sap (veure studi PREVAIL, Partnership for Research on Ebola Vaccines in Liberia) és que la resposta en anticossos en front la vacunació és més baixa, menys eficient (1 mes després de la vacunació, nivells de 50% per chAd3-EBO-Z o 60% per rVSV-ZEBOV respecte valors de 72% i 85% respectivament per voluntaris sans).

 

Un altre element que cal tenir en compte és que moltes d’aquestes dades avaluen la resposta immune en individus sans, però que no poden establir una correlació directa i perfecte entre aquesta resposta i la protecció clínica; és a dir, no necessàriament una vacuna que determina una sero-conversió del 100% dels vacunats tindrà una protecció del 100%, que ningú desenvoluparà símptomes després de la vacunació si s’exposa al virus. I accessòriament que no ho deixem tot a l’activació de la resposta humoral, per anticossos; la resposta cel•lular, per exemple a través de cèl•lules T CD8+ productores d’interferons, interleucines i TNF (tumour necrosis factor).

 

I altre tema és la durabilitat de la resposta; està molt be generar una resposta immune forta als 28, 42 o 6 mesos de la vacunació però, quin record o capacitat immune resta en el/la vacunat/da 1 any, 2 anys, 5 anys després de l’administració de la vacuna?… una altra pregunta sense resposta ara mateix.

 

En definitiva, tenir una vacuna de aplicació ara mateix i altres desenvolupaments en fases finals d’assaig ens hauria de donar tranquil•litat. Com a mínim més que quan no en teníem cap. L’únic problema està en que el ser humà té una increïble capacitat d’embolicar les coses i perdre l’avantatge que tenim per un excés de violència que impedeix aplicar-la correctament i centrar-nos en evitar la progressió del virus.

 

El que possiblement acabarà passant és que tindrem més d’una vacuna, que actuaran complementàriament. O el que és el mateix, per diferents escenaris d’epidèmia tindrem diferents estratègies de vacunació per una més gran efectivitat. O això és el que desitjo.

 

Però aquesta, aquesta és una altra història.

Anuncios

Comentaris virus-lents (200): Hi ha més veroles que la humana…i estan allà fora.

A l’Africa occidental i central i particularment a la República Democràtica del Congo (RDC) campa sense gaire control la verola dels micos, monkeypox en anglès, un malaltia causada per un virus molt proper a l’únic cas d’eradicació exitosa d’un virus humà, la verola o smallpox en anglès (en data 8 de maig de 1980). Els dos són membres del gènere Orthopoxvius, dins de la família Poxviridae.

 

Aquesta verola dels micos està prou escampada com per provocar milers de casos anuals. És difícil de prevenir perquè no està gens clar quin és el seu reservori, si és que en té únicament un…encara que es digui monkeypox s’ha relacionat el virus amb diferents reservoris com esquirols, ratpenats, civetes, etc.

 

A més hi ha dos variants del monkeypox; una de la vall del Congo més virulenta i que té la capacitat de donar infeccions secundàries, té la capacitat de transmetre’s persona a persona diversos cops, i una altra variant de l’Africa Occidental, que un cop transmesa a l’humà no pot donar infeccions secundàries, i de símptomes més lleus.

 

Si no es parla massa d’ella és perquè la simptomatologia que causa no és massa greu; és una simptomatologia semblant a la verola humana però més benigna. Cursa amb malestar i fatiga, febre, calfreds, mal de cap, mal de gola, estossecs. Unes símptomes inicials que es poden confondre amb la rubèola i la varicel·la. Més endavant es quan es mostren les típiques erupcions per tot el cos, encara que amb certa preferència per les extremitats (braços i cames) i les membranes mucoses, que en assecar-se donen lloc a pústules, crostes i finalment la recuperació final…però no en tots els casos.

 

Així, a la RDC es calcula que moren un 10-15% dels afectats, habitualment per la septicèmia causada per les pròpies ferides…no per la propagació per se del virus. En països com aquests, en absència de vacunes i tractaments, i amb pocs antibiòtics disponibles, múltiples ferides obertes poden suposar un greu perill per la vida.

 

I sí, heu llegit bé, no hi ha vacuna. És una d’aquestes malalties mig oblidades, com en el seu moment fou aquella causada pel virus Zika (descrit a mitjans dels 40 el segle passat) fins que aquest va vessar fora del seus dominis habituals (Àfrica).

 

El monkeypox es va identificar una dècada després del virus Zika, en un lloc tan poc africà com Copenhaguen. Durant la dècada dels 50 i dels 60 del segle XX, fou molt freqüent la importació de primats cap Europa i EEUU per emprar-los com animals d’experimentació en el desenvolupament de vacunes front la poliomielitis. Alguns d’aquest primats emmalaltiren a la ciutat danesa i d’allà s’aïllà el virus que va donar diferents brots posteriors a centres d’experimentació i zoològics del Primer Mon afectant no sols a primats si no també a rosegadors i antilops.

 

El primer cas humà s’identificà a RDC en 1970 i en els següents 10 anys es detectaren més de 40 casos humans al mateix estat però també a Libèria i Sierra Lleona (un dels països afectats per la darrera epidèmia d’Ebola). Tanmateix des de la dècada dels 80 la infecció s’està estenent, afectant a la meitat del país, RDC, i a milers de persones. Ara mateix, per exemple, hi ha 61 casos confirmats (i 172 de sospitosos) en catorze dels 36 estats de Nigèria amb una mort confirmada, d’una persona amb problemes immunològics. Una de les raons de tot plegat té a veure amb el seu cosí, la verola humana; després de l’eradicació d’aquesta i de la suspensió dels programes de vacunació massius la immunitat de grup o poblacional (podeu consultar l’entrada 85, https://comentarisviruslents.org/2015/02/16/comentaris-virus-lents-85-xarampio-i-disney-alemanya-immunitat-comunitaria-algunes-reflexions/) ha baixat. Com a virus estretament relacionats, la vacuna contra la verola era relativament eficaç front el monekypox (proteccions per sobre del 80%).

 

Com a conseqüència de la globalització, de l’intercanvi de productes i mercaderies i de la rapidesa dels transports (que són molts més breus que el període de temps d’incubació de bona part de les malalties infeccioses) el monkeypox pot arribar a qualsevol part del mon. Així tenim el cas dels EEUU on vora 70 persones resultaren infectades al 2003 a Chicago, Michigan i Illinois. No ho foren per haver viatjat a RDC o altres països propers si no per comprar i allotjar a les seves cases uns rosegadors exòtics procedents de Ghana (adquirits com animals de companyia) que estaven infectats. Les persones foren tractades amb un antiviral prescrit també per infeccions d’herpes, i cap d’elles morí. Cal dir, però, que aquestes persones s’infectaren de la variant monkeypox de l’Africa occidental que com hem dit més amunt és la més benigna de les dues que circulen.

 

La verola es pogué eradicar entre altres motius perquè era exclusivament humana. Resulta difícil que es pugui fer el mateix amb monkeypox ja que el virus viu en un, o diversos, reservoris i salta puntualment a humans (zoonosis). És per això que cal una vacuna o tenir disponibles dosis de reserva de la vacuna de smallpox que no és especifica però confereix certa protecció. Recordem que la verola és considerada un arma biològica amb potencial bioterrorista i biocriminal. A manca de verola, smallpox, a algú se li podria ocórrer mirar de fer servir monkeypox, perquè una mica “micos” sí que som.

 

Però aquesta, aquesta es una altra història.

Comentaris virus-lents (161): MERS Coronavirus, sumant i seguint.

Com sabeu, IRTA-CReSA, Centre de Recerca en Sanitat Animal, on faig la meva feina, treballa amb el Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus o MERS-CoV dins una iniciativa europea, ZAPI (que no solament hi ha Zika) que intenta trobar vacunes per dues malalties zoonótiques com serien el MERS, la febre de la vall del Rift i una d’exclusivament animal, deguda al virus Schmallenberg.

Els que vau llegir l’entrada 7 https://comentarisviruslents.org/2014/06/18/comentaris-virus-lents-7-en-infeccions-viriques-millor-republicans-2/ fa ja quasi dos anys i algunes entrades posteriors al blog, acabant a la darrera dedicada a aquest tema … https://comentarisviruslents.org/2015/12/17/comentaris-virus-lents-145-mers-caurem-en-lerror-de-lebola-altra-vegada/, no cal que us presenti el coronavirus MERS, agent causal de més de 1630 infectats, més de 585 morts (dades de mitjans de febrer 2016) i que va fer una incursió molt mediàtica a Corea fa un any. Únicament recordaré que és un virus del grup de risc 3 pel que no hi ha vacuna ni tractament post-exposició específic.

SARS portada EID

Ara que ja hem començat un altre set d’experiments amb MERS, que va ser descrit per primer cop el 2012, convé explicar els resultats del que van culminar fa poc més d’un any.

El disseny experimental fou el següent. S’agafà un grup de 8 camells joves, d’uns 6-8 mesos i es dividiren en dos grups. Un grup rebé, per via nasal i injecció intramuscular, dues dosis, separades per 4 setmanes, d’una construcció d’un vector vacunal (MVA) amb una proteïna espicular (de la envolta) del virus MERS; aquesta construcció, o combinació (MVA-S), constitueix la vacuna experimental de la que es vol conèixer la seva eficàcia. Dels altres quatre camells dos reberen idèntics volums, en dos administracions, de PBS (vindria a ser aigua, o un remei homeopàtic, és a dir, res que pugui tenir cap efecte) i els altres dos reberen dosis del vector vacunal (MVA) sense cap modificació (i aquest grup ens donarà informació de si la base de la vacuna, el virus que no porta el gen aliè que ens pot protegir, o el pa sense embotit, té algun efecte “per se” en una protecció inespecífica a la infecció posterior). Al cap de 3 setmanes de la darrera immunització, tots els camells foren inoculats amb 107 TCID50/ml  (10.000.000 virus aproximadament) de MERS-CoV per via intranasal i s’esperà a veure els efectes mentre es treien a dies regulars mostres de hisop nasal i rectal, i mostres de sèrum. Finalment a dia 14 post-inoculació els animals foren eutanasiats i es cercà com s’havia propagat el virus en diferents teixits, amb particular atenció a nas i aparell respiratori.

El primer que cal tenir present és la disposició de grups a l’hora de dissenyar l’experiment. Pot ser crucial perquè ens han de donar tota la informació possible respecte el que considerem com valors de referència o controls negatius.

En el nostre cas analitzant el grup MVA-S contra el grup MVA veurem diferències degudes a l’administració de la proteïna del MERS i el seu potencial protectiu; analitzant el grup MVA versus el grup PBS veurem si l’administració d’un vector vacunal, en principi neutre, té algun efecte en la infecció per MERS-CoV; el grup PBS funciona aquí com a control positiu d’infecció, ja que abans de la inoculació del virus res ha preparat al camell per fer-hi front.

Que veiérem a ull nu? Doncs que els camells tractats amb PBS i després inoculats amb MERS-CoV mostraren abundoses secrecions nasals, nassos gotejant a partir del dia 8-10 post-inoculació, que no es veié als animals vacunats amb MVA-S. No es veié cap altra simptomatologia ni lleu, ni severa. Aquest fou el primer senyal positiu. Recordem que els camells al món real no moren de MERS, i el que volem és un model que s’assembli el més possible al món real.

Quan estudiarem la presència del virus MERS als hisops nasals i rectals dels camells tinguérem la primera confirmació. Es trobaren alts títols (quantitats grans) de MERS-CoV als animals controls (el grup PBS però també el grup MVA) i uns títols infecciosos molt inferiors als animals del grup MVA-S. La vacuna era capaç de reduir el títol i per tant el seu efecte visible, la mucositat nasal, però no de bloquejar completament el virus. A dia 8 post-infecció tant els animals del grup MVA-S com els dels grups PBS i MVA no presentaren virus infecciosos ja que s’havien començat a generar els anticossos específics contra la infecció. Als hisops rectals no es trobaren virus infecciosos en cap moment de l’experiment per cap dels animals assajats la qual cosa referma la hipòtesi que ens trobem davant un virus respiratori amb poca disseminació i per tant excreció.

La conclusió de l’estudi era que la vacunació de camells amb la vacuna MVA-S induïa una resposta immunitària protectiva, no esterilitzant; reduíem molt l’excreció nasal de virus MERS-CoV, però no l’eliminàvem completament. Però una reducció intensa en la quantitat de virus excretat suposa una disminució també intensa de la potencial transmissibilitat … cap els humans.

És probable que no es pugui anar més lluny perquè se sap que molts virus respiratoris son capaços de replicar al tracte respiratori superior en presència d’anticossos específics; de fet se sap que els camells de camp que són seropositius a MERS-CoV, que tenen anticossos front el MERS, també tenen MERS-CoV RNA a les seves secrecions nasals.

Per la poca durada de l’experiment queda pendent demostrar que aquesta immunitat es perllonga en el temps, mesos després.

Aquesta vacuna seria administrable a camells i dromedaris joves, dels que se sap que excreten més virus infecciosos MERS-CoV que els seus companys adults; a més ja que el suport vacunal, el MVA, sobre el que muntem la proteïna de l’espícula (S) del coronavirus, és un virus Vaccinia atenuat (la soca Ankara), tenim un benefici col·lateral i es que genera anticossos contra el camelpox, un cosí proper al smallpox, la verola. El virus de la verola del camell (camelpox) causa lesions a la pell del camell i una infecció generalitzada; aproximadament un 25% dels camells joves que són infectats moren; els camells de més de tres anys que s’infecten tenen una simptomatologia més benigna i sobreviuen. Aquest brots per camelpox suposen un cop fort per les economies locals; suposen la pèrdua d’exemplars joves, i fa caure la producció de llet i carn d’aquest animals a banda que no poden emprar-se com a medi de transport. Així la vacunació amb MVA-S tindria un efecte col·lateral, en aquest cas beneficiós.

CamelMers

Finalment, podria plantejar-se la seva administració després dels assajos clínics necessaris a aquells segments de la població en risc als països afectats com serien els treballadors sanitaris en contacte amb pacient infectats amb MERS i els cuidadors o personal en contacte directe amb camells.

Però com sempre, calen més dades, i en això estem.

Però aquesta, aquesta és una altra historia.

 

Per veure enllaç original… http://classic.sciencemag.org/content/351/6268/77.long