comentarisviruslents

En una reunió aquest setembre, a la seu de la Organització Mundial de la Salut (OMS) a Ginebra, s’ha arribat a un consens sobre les més prometedores vacunes i potencials tractaments i el desenvolupament d’estratègies per testar-los.

“We have to change the sense there is no hope in this situation to a realistic hope” ha dit Dr. Marie-Paule Kieny, Director General assistant, seu central OMS, aquest setembre. Com a conseqüència, dues vacunes inicien estudis de seguretat amb un petit numero de voluntaris a Gran Bretanya (i Mali i Gàmbia) i als EEUU, respectivament.

Si aquestes primeres proves de seguretat funcionen, les vacunes seran immediatament oferides als treballadors sanitaris i altre personal en la “primera línia de combat” als països africans afectats, després de l’acord dels membres d’un panel d’ètica de la OMS.

Realment estem davant d’un canvi “radical” en els processos habituals de llicència i ús d’un medicament, d’una vacuna, que implica certa flexibilitat, adaptació forçada per l’empenta de l’extensió i no control de l’epidèmia d’Ebola. Com apuntava en l’entrada prèvia sobre el Zmapp (entrada 51) a situacions desesperades, mesures arriscades.

Les proves reglamentaries per llençar un medicament es poden escurçar però no es poden eliminar per no subministrar una cosa perillosa que paradoxalment pogués fer a la gent més susceptible a la malaltia. Parlarem d’això més endavant…

De fet encara que hagi drets de propietat intel•lectual i patents, el Dr. Kieny (que no té els drets, però) han dit “so far we’ve seen absolutely no problem and no barrier to the use of these”.

Mesures preventives davant una infecció d’aquesta mena n’hi ha solament dues: aïllament i tractament dels malalts de manera que no pugui transmetre la infecció a altres persones o vacunació prèvia a la infecció. Ja hem vist com desgraciadament l’aïllament i contenció dels infectats no està essent ni llunyanament acceptable. Anem a veure com està el tema de les vacunes. Recordem que en una vacuna es cerca immunitat immediata (en uns dies, mesos) però també immunitat de llarga durada (de mesos, anys o de per vida).

Els desenvolupaments vacunals fins ara publicitats són:

• Una vacuna, desenvolupada per GlaxoSmithKline, amb els National Institutes of Health de EEUU i que serà testada per un consorci britànic, també en alguns països africans (Mali i Gàmbia). Esta basada en un virus del refredat (un adenovirus) que afecta a ximpanzés, i que no dona reacció creuada amb els adenovirus humans, i que ha estat modificat per incorporar alguns gens de dues soques Ebola que expressen antígens, proteïnes, de la superfície del virus. Les cèl•lules infectades per aquests adenovirus de ximpanzé expressen els segments de genoma de l’Ebola el que porta a la producció de proteïnes del virus Ebola i fa reaccionar al sistema immune que les reconeix com estranyes, per eliminar-les. Un cop ensinistrat el cos, quan el virus Ebola entri “de veritat” en el cos vacunat, el sistema immune reaccionarà amb molta més rapidesa i ferocitat perquè ja ho tindrà “en memòria”. A l’estudi aquesta vacuna va demostrar ser efectiva en micos de laboratori conferint protecció un mínim de 5 setmanes però requereix un “boosting”, dosis de recordatori, un reforç, una segona vacunació, per estendre la protecció fins a 10 mesos (en 4 de 4 micos assajats). Resultà que una única vacunació protegia als micos si aquests s’infectaven a les 5 setmanes de la vacunació però si s’infectaven als 10 mesos, 6 del 8 micos morien. Per superar això es fa un recordatori als individus vacunats 8 setmanes després de la primera vacunació, amb un carrier diferent, el virus Vaccinia Ankara modificat, (o MVA) amb la mateixa seqüència del genoma d’Ebola inserida. Pels autors aquesta combinació adenovirus-MVA és la primera demostració de protecció “durable” contra virus Ebola. Les proves de seguretat en humans s’estan fent assumint una única vacunació però portantveus de GSK planegen fer també proves de seguretat assumint una doble vacunació principal-recordatori (two-dose prime-boost). És possible que hi hagi 10.000 dosis d’aquesta vacuna per finals d’any.

• Una segona vacuna experimental fa servir un altra sistema de delivery, de transport i entrega. A una forma atenuada (poc virulenta) del virus de la estomatitis vesicular (VSV), que afecta a espècies d’interés a la ramaderia, se li han inserit també gens del virus Ebola per generar una resposta equivalent. Aquesta aproximació està desenvolupada per la Agència de Salut Pública de Canadà i llicenciada per NewLink Genetics dels EEUU, i comença les proves de seguretat (assajos clínics fase I) aquesta tardor. Sembla que ja hi haurien 1500 dosis disponibles, per fer els assajos.

És la segona vegada que surt el terme proves de seguretat o assajos clínics fase I. Què és això?

Típicament tot medicament, tota vacuna, ha de passar per una sèrie de proves clíniques que poden endarrerir la seva aplicació real uns quants anys. Inicialment es fan unes proves de seguretat o assajos clínics de fase I (durada curta, d’unes poques setmanes o mesos) sobre uns pocs voluntaris sans per confirmar que la vacuna un cop administrada no genera reaccions adverses, o inesperades a la pròpia vacuna, sense cap relació amb la malaltia que es vol combatre. Sí el resultat és positiu, que és segura i no dona efectes adversos, es passa a uns assajos clínics de fase II que tenen el mateix objectiu però que es fan sobre un nombre molt més elevat de persones, cobrint molts paràmetres (edat, sexe, hàbits, etc.). Finalment hi ha els assajos clínics de fase III que determinen si realment la vacuna és efectiva (i addicionalment si és més efectiva que les ja existents, en cas contrari no tindria sentit comercialitzar-la). El que l’OMS ha acceptat es fer una fase I i directament, un cop confirmada una certa seguretat de la formulació administrar-la als sanitaris i persones en primera línea d’exposició (que indirectament ens donarien informació de fase II i fase III, amb moltes reserves ja que seria un estudi amb poc control i poc randomitzat, aleatori). A més una fase III autèntica pel cas del virus Ebola, on administres una vacuna que potencialment pot funcionar a un grup d’afectats i dones un placebo a un altre grup d’afectats és clarament inadmissible per qüestions d’ètica.

Aquestos dos desenvolupaments són els que entren en proves de seguretat ja. De fet el primer de ells va ser publicat a Nature Medicine fa uns dies, el 7 de setembre (link: http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.3702.html#t1).

Però hi ha més desenvolupaments…

• Johnson and Johnson s’ha incorporat a la carrera també. Ho fa, també, amb una estratègia de doble vacuna. La primera vacuna es basa en la tecnologia AdVac(R) de Crucell (una subsidiada de Johnson and Johnson), que ves per on, torna a ser un adenovirus, en aquest cas humà, que funciona com a “carrier” dels gens d’Ebola, mentre la segona, també registrada, és la tecnologia MVA-BN (R) de Bavarian Nordic, que ves per on també es una aproximació basada en un virus Vaccinia (un parent del virus de la verola) que fa de portaavions de gens d’Ebola. Un altre cop la primera confereix una protecció inicial mentre l’administració de la segona dosi permet mantenir una immunitat cel•lular (cèl•lules B de memòria). L’avantatge d’aquesta aproximació és que aquests vectors vacunals, AdVac (R) i MVA-BN (R), han estat testat en més de 8000 persones en total en assajos previs per altres vacunes demostrant la seva seguretat; en definitiva trepitjaríem terreny més sòlid de no fer més mal que bé si finalment s’administressin. Crucell, en col•laboració amb NIH, ja van començar a treballar amb Ebola el 2002 però en aquell moment cercaven una vacuna multivalent que fos efectiva enfront Ebola Zaire i Sudan i a més també efectiva enfront Marburg (tots ells filovirus, per més detall mireu entrades 17, 18, 41 i 44). Tanmateix fa uns mesos van decidir ser menys ambiciosos i aparcar la vacuna “multivalent” per una més efectiva però alhora més específica. Es parla que les primeres dosis estarien disponibles ja entrats al 2015 (no està clar que es facin abans proves de seguretat addicionals si s’aprofiten les dades prèvies).

• Profectus BioSciences està també desenvolupant una estratègia vacunal fent servir VSV, amb una estratègia d’una sola injecció (vacunació). Thomas Geisbert que treballa en aquesta formulació i en altres que incorporen el vector VSV qüestiona l’utilitat de la doble vacunació (“You need a single injection”), ja que en una situació d’epidèmia es necessitarà una resposta ràpida i sense necessitat de traçar els vacunats per donar la segona vacunació; es dificulta la gestió de tot plegat. L’inconvenient de les formulacions amb el VSV, que és un virus atenuat, però no inactivat, és que aixeca preocupacions sobre la seva seguretat, ja que pot generar malaltia neurològica (ho fa en alguns animals) i a més podria infectar els ramats de les zones afectades. I recordem que els virus muten i si l’atenuació no es prou intensa” el virus podria trobar la manera de revertir a la seva forma virulenta (per variabilitat vírica veure entrada 34).

En tots els casos cap d’aquestes vacunes tenen virus Ebola inactivat o atenuat si no fragments genòmics del mateix, que en ser processats pel vacunat donaran lloc a antígens que estimularan una resposta immune protectora. Les aproximacions son prou semblants en alguns casos i descansen en l’ús de virus atenuats que porten gens d’Ebolavirus que expressaran proteïnes superficials d’Ebola per entrenar el cos a desenvolupar una resposta immune, el més duradora possible. Si aquests vectors vírics ja han estat assajats en altres vacunes és un punt a favor seu, ja que probablement es podran aprofitar les conclusions dels seus estudis de fase I i fase II, que han demostrat bona seguretat i capacitats immunogèniques prèvies.

Bé, hem fet una petita, i no exhaustiva passejada per les vacunes en perspectiva d’ús els propers mesos. Sembla que l’estratègia és produir ja els lots de les diferents vacunes sense pensar en els resultats de les proves de seguretat. Si son bons la vacuna ja estarà preparada per a ser administrada; si són dolents es llençaran els lots, tanmateix és una qüestió de diners i ja es trobarà la manera de rescabalar-los. Hi hauria milers de dits acusadors si alguna estratègia vacunal resultes segura i no s’haguessin produït els lots.

Per què les projeccions últimes de l’afectació real de l’epidèmia no són gens afalagadores de les nostres capacitats de gestió de crisis.

Però aquesta, aquesta és una altra història.