comentarisviruslents

Aquest blog és una seguit de comentaris personals i probablement poc transferibles sobre ciència i política.

Comentaris virus-lents (262): A voltes, altre cop, amb la virulència i les seves tendències.

Deja un comentario Publicado por en diciembre 26, 2023

Un camí cap a la virulència. Cadascun té els seus dimonis. Un dels meus és el lloc comú, però per mi fals, que els virus tendeixen a la benignitat de forma ineludible amb el pas del temps. Així es va vendre pel SASCoV2, obviant, per exemple, la absència de pèrdua de virulència (en els no vaccinats) de poliovirus, o verola, per exemple. Avui els porto un altre exemple, venint dels animals…

El virus de la malaltia de Marek (per detalls sobre la malaltia, veure https://sesc.cat/malaltia-de-marek/) és un virus de la família Herpesviridae, de la subfamília Alfa, on es troben els Herpesvirus 1, 2 i 3, que corresponen al Herpes virus simplex 1, a Herpes virus simplex 2 i a Varicela zòster, respectivament. Doncs bé, aquest virus ACTUALMENT causa càncer en les aus provocant mortalitats per sobre del 90% en els ocells no vaccinats. I és altament transmissible i resistent a les condicions ambientals (dessecació, temperatura, etc.). De fet, els seus efectes generarien pèrdues de més de mil milions d’euros anuals a la industria avícola mundial.

Però això no fou sempre així; el problema va començar a generar-se en la dècada dels 60 del segle passat (aviat hi tornarem). Quan es va descriure per primera vegada el virus de Marek al vols del 1900, no causava càncer ni gairebé mortalitat i sí certa inflamació dels nervis amb una paràlisi transitòria i poc més. Per cert, el nom de Marek li ve del veterinari hongarès Joseph Marek (https://en.wikipedia.org/wiki/J%C3%B3zsef_Marek) que la va descriure el 1907.

Hem passat de la benignitat a la híper-virulència en poc menys de 100 anys. I sí, parlo de híper-virulència, perquè primer es van descriure les soques virulentes, després les “altament virulentes”, que sortien de l’escala i ara ja aniríem per les “altament virulentes plus”. Esperem que al propera categoria no sia la ultra.

Doncs bé, es possible que aquesta evolució hagi vingut afavorida pel creixement rampant de la industria avícola amb l’aplicació indiscriminada de vaccins que evitaven els símptomes de la infecció però no la transmissió (com fan bona part dels vaccins per altra banda). Més circulació, i pressions selectives noves, podrien haver portat al virus a explorar nivells de virulència que, en condicions naturals, haurien estat un carreró sense sortida evolutiu.

I d’això va aquest article recent… https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg2238 en el que a partir de material genètic antic (dels darrers 1000 anys) obtingut de 140 jaciments arqueològics (a Europa i Orient Mitjà) comproven que la infecció per MDV (Marek Disease virus) estava força estesa ja fa segles (sense que ningú la descrigués o li dones importància; per tant gaire greu no devia ser). I amb els genomes (o fraccions) identificats associats al virus de la malaltia de Marek han rastrejat l’evolució dels factors de virulència en l’espècie vírica.

I el gen Meq – el gen involucrat en la formació de tumors/càncers, ja existia fa mil anys, però va anar mutant i seleccionant-se i fixant-se aquestes mutacions amb el temps en la línia evolutiva que porta al virus Marek actual. La prova del 9 és que van poder rescatar el gen de fa segles i comparar la seva virulència amb el gen actual en cultius de cèl·lules de pollastre i sí, la variant antiga no generava efecte i l’actual sí.

I una conclusió més important i generalista, encara. Els autors trobaren que els canvis genètics actuàvem en trinquet; les mutacions gairebé sempre s’adquireixen en un ordre específic i, un cop assolides, no tenien marxa enrere, quedaven fixades.

El passat ha generat el present i pot ajudar-nos a evitar que fem prediccions errònies del futur.

Però aquesta, aquesta és tota una altra història.

evolució, poliovirus, salut pública, variabilitat vírica, verola, virologia , , , , ,

Comentaris virus-lents (261): Virulència o no virulència? Res està garantit.

Deja un comentario Publicado por en junio 11, 2023

Llegit aquesta revisió amb certa cura (veure… https://link.springer.com/article/10.1007/s42977-023-00159-2), alguns detalls relevants.

El primer històric: a inicis del 1900 aparegué la hipòtesi de l’avirulència evolutiva, que deia que la virulència d’un patogen era esperable que minvés a zero en el curs de la seva evolució. No és d’interès per a cap patogen posar en perill o matar el seu hoste, si el necessita per replicar-se, propagar-se. No hoste, no patogen, en breu.

Ja a les darreries del segle XX, aquesta hipòtesi va ser reptada per un altra, que es pot entendre com un pas enrere en les assumpcions de la no virulència. És la hipòtesi del bescanvi o del compromís transmissió i virulència. En la base és igual; des d’un punt de vista evolutiu no resultaria bo que el patogen matés l’hoste ABANS de ser transmès a un altre hoste. Però, s’accepta que les infeccions causa danys inevitables en l’hoste; per tant més patògens circulant, més transmissió i més virulència (a nivell de població). Al patogen l’interessa un hoste actiu, que ajudi a la transmissió, i això no passarà si l’hoste emmalalteix massa ràpid o molt (simplifico aquí), respecte altres variants que afecten a l’hoste però no prou com per impedir que es relacioni i transmeti a altres hostes susceptibles. No es parla ja de no virulència final, sinó d’un nivell de virulència òptima (i assumim, egoistament, no gaire elevat). Però aquesta explicació plana i senzilla del desenvolupament matemàtic es basa en una sèrie de assumpcions. Anem a veure-les, en forma de decàleg:

  1. El patogen es transmet per contacte entre un hoste infecciós i un de susceptible (no es transmet t per aigua, vectors o superfícies).
  2. La infecció obeeix la llei d’acció de masses, és a dir, la probabilitat de contacte entre un infectat i un susceptible depèn sol de la seva proporció, o densitat, respecte el total de la població.
  3. Els patògens solament persisteix viables en hostes vius.
  4. No hi ha coinfeccions amb altres llinatges o variant del mateix patogen.
  5. No hi ha fenòmens d’interferència amb altres patògens; altres patògens circulants no impedeixen o faciliten la infecció i els seus efectes.
  6. La mortalitat en l’hoste és independent, no és una variable, de l’edat del mateix, és manté constant.
  7. La replicació del patogen és detrimental, perjudicial per l’hoste i això portaria a un escurçament del període infecciós.
  8. La immunitat és duradora, molt duradora, i el patogen no evoluciona per escapar a ala immunitat generada.
  9. El compromís entre la taxa de transmissió per hoste i la taxa de mortalitat induïda per malaltia per hoste s’ajusta a la llei de rendiments decreixents
  10. El patogen és un especialista de nínxol, o hoste, i o pot infectar altres espècies.

Ara, amb el coneixement que tenen comptin quantes d’aquestes assumpcions són incomplides per SARSCoV2. I pensin aleshores si l’equació hipotètica es podria aplicar o si no podria donar un resultat diferent.

Cap d’aquestes hipòtesis explica la realitat, i és que la virulència no té direcció pre-definida en un sistema amb tants factors i fenòmens epistàtics possibles. Jo cercaria altres coses en les que il·lusionar-me.

El segon, un resum també històric, una lliçó apresa. Fa un segle hi hagué una altra zoonosi. És un salt d’amfitrió ben documentat amb la seva posterior epidèmia que encara perdura. Implicà 2 espècies de retrovirus, virus d’immunodeficiència de simi que es van convertir en els virus de la immunodeficiència humana 1 i 2 (VIH). (veure https://www.futuremedicine.com/doi/10.2217/fvl-2017-0042). La SIDA, la malaltia causada pel VIH, fou “detectada” per primera vegada com una malaltia “nova” als anys 80, i s’ha seguit l’evolució dels virus. S’esperava (recordin les dues hipòtesis explicades en un fil previ) que la letalitat de la infecció pel VIH ho faria disminuir. Això és el que es va trobar a Uganda (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5115872/), però, ai las, això no es general. La virulència no va canviar a Suïssa (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16549973/) i va augmentar a Itàlia (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2682199/), els EEUU (https://www.nature.com/articles/s41467-019-13723-z), i als Països Baixos https://www.science.org/doi/10.1126/science.abk1688).

Con veuen, cap direcció clara i definida. No pensem en la inexorabilitat de la benignitat, a llarg termini. Aquest miratge farà no preparar-nos prou, ni prou bé. Si és que això és possible i no un delicte de presumpció.

Però aquesta, aquesta és tota una altra història.

evolució, salut pública, SARS coronavirus, selecció natural, variabilitat vírica, VIH/SIDA, virologia, Zoonosi , , , , , , ,

Comentaris virus-lents (260): L’evolució de la virulència vírica no és inexorable.

Deja un comentario Publicado por en abril 5, 2023

La virulència (que aquí podem definir com el dany que un patogen causa a un hoste, o si se vol la gravetat de la condició clínica generada) no és una característica intrínseca, inamovible en el sentit biològic. És el producte d’una interacció entre dues especies: un hoste i un paràsit (i els virus ho són). Un mateix patogen pot mostrar nivells de virulència molt diferents quan infecta diferents especies d’hostes, i més encara, la relativitat de la virulència s’accentua quan, en una mateixa espècie, aquestes diferències, a igualtat de dosi, també es poden detectar. I és que la historia prèvia de l’hoste, el seu fons genètic, el seu historial nutricional, i estat immunològic també juguen el seu paper. I com és un resultat ecològic d’interaccions multifactorials (l’exemple anterior), la virulència és molt difícil de predir amb certa exactitud.

Amb el SARSCoV2 s’ha tornat a difondre la visió inexacta però popular de que l’evolució dels patògens, al llarg dels anys, o segles, els porta a ser cada cop menys virulents. L’argument inicial sona bé; si els patògens són molt virulents mataran als hostes en el curt termini, o massa ràpid, i llavors periran ells, que no es podran transmetre més enllà. L’argument té una gran falla conceptual, un simplisme evident, que ja vaig comentar fa força temps en una entrevista. La virulència, o gravetat en la clínica està, en la immensa majoria dels patògens, completament desacoblada de la transmissió d’un hoste infectat a un altre encara no infectat. El cas de SARSCoV2 és molt clar aquí; l’empitjorament de la simptomatologia, el quadre clínic greu que pot portar a la mort es dona a partir de la 2-3 setmana després de la infecció, mentre els events de transmissió es donen majoritàriament entre 7 o 10 dies després de la infecció. Per tant una progènie vírica ja s’estarà multiplicant en un o més hostes abans que l’hoste inicial comenci a patir la “gravetat” del patogen. I si ja s’ha transmès, perdonin la cruesa, el destí final de l’amfitrió inicial no li suposa cap problema al virus circulant. I si no és cap problema, no patirà l’efecte d’una potencial selecció negativa.

De fet, és perfectament possible que l’evolució vírica porti a un increment de la virulència, encara que “conscientment” el patogen no cerqui aquest increment, sinó que es doni un fenomen d’arrossegament. El virus va seleccionant contra el medi ambient (els hostes) que fan de moduladors una variant que genera més progènia vírica per cèl·lula infectada o que genera càrregues virals més altes. Un increment del nombre de virus suposa un increment de les capacitat de transmissió; més virus poden arribar més lluny o infectar més hostes, i això sí “mereix” la pena de ser seleccionat. Però alhora, les càrregues virals més altes poden provocar infeccions més greus. Això aplicaria clarament, altre cop, a SARSCoV2 però la literatura científica està plena d’exemples o experiments en els que la dosi infecciosa, la càrrega viral, determina clíniques (molt) diverses (gairebé sempre baixes dosis correlacionen amb infeccions asimptomàtiques, subclíniques o de clínica lleu; càrregues altes o molt altes amb quadres clínics més greus). En aquest cas, aquest factor (tenir més càrrega), que dona més fitness a aquesta variant, arrossega la virulència cap amunt.

NB: I per això dic que entre infectar-se o no infectar-se molt millor no infectar-se, però que si ens infectem, molt millor sempre amb dosis baixes i per això les eines de mitigació i control (com va ser la distància interpersonal o seria, ara, un bon ús de la mascareta) continuen sent útils en certs contextos.

I un virus més benigne però extremadament transmissible no és un àpat de grat. I els mateixos coronavirus ens donen un exemple; MERSCoV que no ha sortit més que en casos comptats de la Península Aràbiga, perquè no és gaire transmissible és molt “virulent” (com a mínim respecte els casos clínics diagnosticats); moren un 30% dels infectats. Però per la seva baixa transmissibilitat només han mort poc més de 900 persones des de 2012. Per contra, SARSCoV2 que té taxes de mortalitat força inferiors al 1% (però que va començar ne taxes de 5-8%) és molt més transmissible (per se i després per anar trobant la manera d’escapar parcialment de la resposta immune) i en 3 anys hauria matat entre 7 i 15 milions de persones, depenent de les estimacions. Un clar exemple, dins la mateixa família que un virus menys virulent pot suportar una càrrega molt més feixuga en la mateixa població d’hostes.

No podem confiar en unes forces evolutives magnànimes per reduir necessàriament la virulència a mesura que el virus s’adapta a llarg termini a la seva població hoste. La virulència vírica pot mantenir-se, disminuir o incrementar-se. I serà així probablement per sempre.

Però aquesta, aquesta és una altra història.

evolució, MERS Coronavirus, salut pública, SARS coronavirus, selecció natural, variabilitat vírica, virologia , , , , , ,

Comentaris virus-lents (259): Notes personals desendreçades sobre SARSCoV2, any 2022.

Deja un comentario Publicado por en enero 8, 2023


Notes PERSONALS desendreçades de #SARSCoV2 i la #CoVID19 pel que fa a l’any 2022.

Manteniment de la variabilitat vírica per “sobre” expectatives. S’ha parlat d’espai de variació finit (cert, no és infinit), d’evolució convergent (cert, per ara); que les possibilitat de recombinació eren baixes (fals); que s’acabaven els trucs (fals) per incrementar transmissibilitat (fals, XBB15 per exemple); que… no em facin cas, #SARSCoV2 ens tornarà a sorprendre, tard o d’hora, ja sigui a Xina o a qualsevol altra part del món.

Actualitzacions de vaccins; anirem sempre darrera de la variabilitat de #SARSCoV2 durant uns quants mesos o anys encara (i això si no ens dona sorpreses). No descartaria necessitat de més recordatoris, sobre tot per la població susceptible. S’ha perdut la sensació d’urgència en disposar de més i diferents vaccins. Probablement ho pagarem.

La variant Òmicron trencà la barrera dels vaccins, que mai va ser completa, pel que fa a la transmissibilitat.


La variant Òmicron NO trencà la barrera dels vaccins, que sempre va ser molt alta, pel que fa a la protecció front els efectes greus o mort.

La variant Òmicron s’etiqueta de poc virulenta o benigne. Altre cop error, en la meva opinió; efectes menys greus perquè la contrapart, la població, té cert (alt) grau d’immunitat. Xina ens traurà de dubtes.

Més transmissibilitat no fa un virus menys virulent; el fa MÉS transmissible, amb MÉS infectats, (probablement) MÉS morts, MÉS seqüeles, MÉS #CoVIDPersistent (en aquest cas).
Nota personal; el camí cap a la benignitat NO existeix; com a molt transitarem pel camí de la protecció, o de la refractivitat, de la població hoste.

CovidZero es demostra com una tàctica, que no va ser emprada bé en la majoria dels casos; com a estratègia MAI tingué futur. Permetia comprar un temps, congelava l’acció.
Xina demostra que cap règim, per més totalitari que sigui, pot fer front a una proteïna que embolcalla un missatge viral.

Arribarà el dia que ens caldrà tornar a les mascaretes, i llavors entendrem la magnitud de la tragèdia.

A la propera pandèmia (per un virus respiratori, probablement) haurem après que no cal desinfectar superfícies, ni robes, ni papers, ni carrers. Creuo els dits.

Nota mental; sempre, sempre, sempre, serà millor NO infectar-se a infectar-se, independentment d’efectes, grau de severitat o seqüeles. Fins on vulguin portar aquesta asseveració, és cosa seva.

Tot el que estan llegint és una foto puntual; la pandèmia, amb desitjos d’endemicitat (però endèmia tampoc vol dir benignitat) és dinàmica. Dit d’una altra manera, la #grip, o LA #CoVID19 podran ser endèmiques, epidèmiques o pandèmiques, poden i podran transitar per aquests estats, que son estats de Infecció/malaltia, no del virus. Tindrem un o altre estat, en el futur, en funció del lloc, el moment, la variant, etc. En tot cas, ens caldrà perspectiva, i aquesta es tindrà (em sap greu) quan arribem al futur i mirem enrere, no ara.


No esperin fer-se més savis, o sàvies; esperin fer-se més desconfiats… del que saben i d’allò que creuen que saben.

Però aquesta, aquesta és tota una altra història.

Pandèmies, salut pública, SARS coronavirus, vacunació, variabilitat vírica, virologia , , , , ,

Comentaris virus-lents (258): Una historia de virulència (genèrica), a comptes de SARSCoV2.

1 comentario Publicado por en diciembre 28, 2022

Avui farem una historia clàssica tunejant el nom d’una pel·lícula que em va encantar.

I li direm “Una història de virulència”.

Aquests anys han sentit molt a parlar de #virus, amb la #pandemia de #SARSCoV2, encara vigent, o la de #verolamico, o #monkeypox, ja llanguint. I hem parlat molt dels efectes, però potser poc, jo com a mínim, del que dispara el cicle que acaba en infecció, i en efectes clínics.

Parlem d’això ara.

Quan un virus infecta una cèl·lula, necessita temps per replicar-se dins d’ella i produir noves partícules de virus. Un virus no es propaga a la velocitat de la llum, també té els seus tempos. Una cosa que explico en els meus assajos d’emergència es que si una persona del meu equip s’infecta amb qualsevol virus (per punxada o tall, per exemple) aquesta persona continua sent tocable, abraçable, portable; el virus potser està a dins i potser generarà infecció però ara mateix aquell companys/a és tan infectiu com jo o vostè). Perdó per la digressió. Aquest període de temps en el que el virus entra dins el cos fins que comença a generar noves partícules víriques un cop feta replicació en cèl·lules s’anomena fase d’eclipsi (poètic i al mateix temps prou entenedor).

Durant la fase d’eclipsi, el virus que ha penetrat en una o més cèl·lules (aquí hi ha un tema de dosi pel que ja em preguntaran) posa la maquinaria de la pròpia cèl·lula al seu servei i comença a fer-li produir ARN viral (el material genètic del virus, ara m’estic concentrant en els virus respiratoris com #SARSCoV2, o #grip) i proteïnes víriques (recordem la frase de Jean i Peter Medawar; un virus és “simply a piece of bad news wrapped up in protein,”) que permetran embolicar-lo (càpsida i altres proteïnes estructurals) i li donaran la capacitat d’infectar altres cèl·lules a banda de conferir-li certa resistència medi-ambiental. Les proteïnes són importants perquè estan implicades en la replicació viral, el segrest de les funcions cel·lulars, el reconeixement de noves cèl·lules a les que infectar, la capacitat d’evasió de la resposta immune…

L’ARN viral produint, en nombre de desenes, o centenes d’unitats, s’empaqueta a les càpsides, dins el citoplasma de la cèl·lula hoste i les partícules del virus s’alliberen de la cèl·lula. Aquí, el que vulgui aturar-se per pensar una mica com de “vius” són els virus pot anar a… https://comentarisviruslents.org/2015/05/01/comentaris-virus-lents-105-i-si-els-virus-no-fossin-els-virions/. Els virions alliberats passen a infectar altres cèl·lules properes, un cop produït el reconeixement del receptor cel·lular corresponent i el procés es repeteix, donant lloc a augments exponencials de la quantitat de virus (el que anomenen títol o càrrega viral).

I com podem traçar això nosaltres? De forma “convencional” i ràpida a traves de PCR en temps real (qRT-PCR) que detecta el ARN, però NO les proteïnes. Són proves molt sensibles però no detecten UNA partícula vírica, ni potser 10, ni potser 100 sinó números més grans. És el que anomenen límit de detecció. Imaginin-se un radar, un exemple molt portat. Veurem tot allò que estigui per sobre dels 50 o 100 metres però per sota, podem tenir activitat i no veure-la. I quan hi ha poc títol viral? Òbviament, al principi de la infecció, quan la replicació està començant; la persona està infectada i potser serà infecciosa en 2, 3 o 4 dies però NO és detectable encara. La manera de solucionar això seria, i ha estat en alguns casos, fer PCR seqüencials, cada 2 o 3 dies però això és realment molt costós. I també al final de la infecció es dona aquesta situació, però aleshores el problema és diferent i no tant preocupant.

Per tant, una persona en les primeres hores o dies de la infecció pot resultar negatiu perquè els títols de virus encara no han assolit el llindar de detecció, independentment de la gravetat eventual posterior de la malaltia (aquí torno al meu concepte que infecció i virulència estan desacoblades i no hi ha selecció natural favorable a la benignitat). I aquest negatiu pot ser tant a la qRT-PCR com als tests d’antígens (en principi, i per definició menys sensibles).

Per complicar-ho més no tenim un únic tipus cel·lular al nostre cos; hi ha una gran diversitat de cèl·lules, organitzades en teixits, cadascun dels quals és més o menys susceptible a un virus en concret i més o menys rendible (eficaç) pel que fa a la seva propagació.

Únicament amb aquestes poques dades ja haurien de caure que la infecció de dues persones poden assemblar-se… o no. La dosi infecciosa, la via d’entrada, el potencial bloqueig de part de l’inòcul per mucus, la variant vírica involucrada, les primeres cèl·lules infectades, la pròpia genètica de l’hoste, etc., fan que no hagi dos infeccions exactament iguals, ni dos mostrejos perfectes que ens donin una imatge exacta i total de la càrrega viral en cada moment. El que jo diria, que el que veiem es sempre una part del tot, mai el tot en la seva plenitud. Un positiu amb valor “X” vol dir que la càrrega viral és aquella o superior, un negatiu vol dir que no hem detectat virus (i amb un marge de confiança “y”, que realment no hi ha virus).

El nostre amic (o amiga) encara no té símptomes, per cert. I això és perquè en els primers dies de la replicació viral (durada variable depenent dels virus, per #SARSCoV2 aquesta fase estaria entre 4-6 dies, veure https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35994285/ i es funció també de la variant, aquí #omicron té avantatge sobre la resta) la càrrega viral no és encara suficient per despertar una resposta corporal (o més correctament, aquesta resposta també s’ha de muntar i això requereix temps). I per més, bona part de les símptomes que notarem no seran resultat directe de la propagació viral sinó de la nostra resposta a la infecció (per ex. febre i inflamació).

De tota manera abans de l’aparició de símptomes, que són bastant inespecífics en les primeres hores, hi ha una fase de força hores o alguns dies que la persona pot encomanar perquè ja s’ha acumulat prou càrrega viral com perquè aquesta sigui exhalada, excretada o emesa, com vulguin, i tingui capacitat infectiva (recordin el concepte de dosi). Són els asimptomàtics que jo més aviat catalogaria com a pre-simptomàtics.

Si l’hoste té capacitat, les símptomes remetran en pocs dies, i no passaran dels habituals mals de cap, malestar, febre (no intensa i llarga), tos, fatiga, mal de gola, mal articular, etc.

Però si el virus no és aturat i progressa, per exemple, a les vies respiratòries inferiors, la resposta de l’hoste serà més intensa, inclourà la inflamació en un procés que es retroalimenta i que pot ser generalitzat i incontrolable; és quan estem davant d’una pneumònia no tan causada directament pel virus sinó per “nosaltres”. En aquest estadi la persona infectada és molt més contagiosa que aquell amb una infecció lleu perquè la carrega viral és menor en aquest segon cas, de mitjana.

Com no soc metge, ni immunòleg, no passaria d’aquí. Nomes que la producció vírica es mantindrà per dies fins que la resposta immune, si tot va bé, acabi de eliminar les darreres cèl·lules infectades; tot i així és molt possible que continuen detectant senyal molecular (qRT-PCR) i senyal antigènica (kits d’antígens) perquè aturar la producció no vol dir netejar tota la carrega viral que s’ha generat que necessitarà dies addicionals. És aquesta la cua de positivitat que es veu al final de la infecció, un cop acabada la clínica, i aquesta positivitat NO té correlació directa fàcil amb la infectivitat.

Però aquesta és una altra història.

resposta immune, salut pública, SARS coronavirus, Tècniques diagnòstiques, virologia, virologia ambiental , , , , ,

Comentaris virus-lents (257): Marburg, una història d’infecció ocupacional i una lliçó de Bioseguretat.

Deja un comentario Publicado por en diciembre 3, 2022

Demà seré a Marburg, on demà-passat visitaré una instal·lació de màxima biocontenció per una idea que portem al cap. A les instal·lacions de màxima biocontenció es treballa amb virus potencialment mortals, o més correctament, probablement mortals i força transmissibles. Però l’enfilall no va d’això. Ara que estem deixant de dir #monkeypox per dir #mpox, #Marburg té l’honor d’haver posat nom a un dels filovirus més mortals, el virus de Marburg. Vet aquí com es va descobrir.

El brot va començar a principis d’agost de 1967 quan, a Marburg i Frankfurt, 30 persones van emmalaltir i més tard dues més a Belgrad (actual Sèrbia, aleshores Iugoslàvia). Sospitosament, o “casualment” les persones infectades treballaven o tenien relació amb tres laboratoris geogràficament dispersos (recordin Frankfurt, Marburg, i Belgrad) que, es va saber després, havien rebut diferents lots del mateix carregament de micos verds africans. El brot de virus Marburg va totalitzar 25 infeccions primàries amb set morts, i sis casos secundaris, sense casos letals. Temps després es va detectar el 32é cas, per serologia.

Com va anar la seqüència de fets?
Es començaren a detectar, a l’agost de 1967, persones que ingressaven a hospitals universitaris de Marburg i Frankfurt amb símptomes inusuals. Molts foren pacients inicialment tractats a domicili els primers dies, la fase 1, en els que manifestaven febre alta (39ºC o més), fort malestar, mal de cap, miàlgies, uns símptomes que podrien associar-se a un fort procés gripal. Els símptomes no foren massa alarmants els primers 3-4 dies, però aparegueren símptomes addicionals als 6-7 dies que determinaren el trasllat als hospitals, ja massa tard, perquè alguns pacients morien per xoc hemorràgic greu a les poques hores, o dies. Aquest xoc hemorràgic es va produir en 1/4 part dels pacients; tots els que el patiren, moriren. Els primers infectats (els possibles casos índexs) foren treballadors de laboratori que executaven necròpsies a micos verds africans importants. Aquesta dada, però, va surar després.

Micrografia de virus de Marburg (microscopia electrònica)

Retrospectivament (un cop conegudes les dates d’inici de símptomes i quan els afectats havien tingut el contacte o exposició) es pogué concloure que el temps d’incubació de la malaltia del virus de Marburg oscil·lava entre els 5 a 9 dies, mitjana en 8. La ratio de les infeccions secundàries, aquelles que són generades per cada cas índex o primari, va ser de 21:3 a Marburg, 4:2 a Frankfurt i 1:1 a Belgrad. Clarament una infecció a la que li costava auto-sostenir-se, com a mínim considerant els valors de Marburg. I per cert, les infeccions secundàries foren nosocomials, i afectaren a personal sanitari que va atendre, en primer instància, a infectats. Es donaren casos d’infecció per auto-inoculació inadvertida; punxades amb agulles; en un altre cas, un tècnic patòleg es tallà amb un ganivet l’avantbraç durant una autòpsia. Problema. No es va descriure transmissió aèria entre humans; com a exemple, el d’un jove que dormia al mateix llit amb el seu germà només un parell de dies abans de morir; el germà no va desenvolupar la malaltia i fou seronegatiu a la infecció per virus de Marburg sis mesos després.

Al principi de la investigació, es va adonar d’una curiosa coincidència; els pacients de Marburg eren empleats de Behringwerke, un productor de sèrums i vacunes; els de Frankfurt ho eren de l’Institut Paul Ehrlich, un institut dedicat també a sèrums i vacunes. El tercer focus, el cas principal a Belgrad, resultà ser un empleat del Institute Torlak Implicat en una prova amb vaccins “vius”, no inactivats. Les tres institucions tenien com activitat, entre altres, la producció i assajos de seguretat del vaccí de la poliomielitis NO inactivat. I les tres institucions tenien micos com a model experimental. I tots els pacients, indistintament del lloc, van tenir contacte amb sang, òrgans i cultius cel·lulars de monos/es verds africans (Cercopithecus aethiops, ara Chlorocebus aethiops), que s’empraven per avaluar la seguretat de les vacunes.
Òbviament, si en tres llocs diferents, l’únic puc de connexió entre els infectats que es trobà foren els micos, era altament probable que fossin ells els encomanadors. I així fou…

La recerca es remuntà als micos. Els micos són animals d’experimentació que es fan servir en la darrera etapa dels assajos pre-clinics, tot just abans de començar fase clínica I. Un proveïdor habitual de micos en aquella època era a Uganda, i els exportava directament a Frankfurt. Però a causa de la Guerra dels Sis Dies (5-10 de juny de 1967), l’avió tingué d’aterrar a Londres, on van quedar aturats perquè els treballadors de l’aeroport estaven en vaga. Els micos dormiren alguns dies en un magatzem d’animals, i poc després volaren ja cap a Frankfurt i d’allà foren dispersats els mesos de juny i juliol cap als 3 llocs esmentats. D’acord amb les noticies del l’època dos micos escaparen del carregament quan estaven sent transportats al magatzem d’animals a Londres. Els animals foren trobats alguns dies després, capturats i enviats separadament cap a Frankfurt. Sortosament, o no estaven infectats en aquell moment o encara que infectats, no pogueren transmetre la infecció. Va ser el processament posterior dels micos per al cultiu cel·lular als tres llocs el que va provocar els brots; una infecció laboratorial, o com a mínim ocupacional. Es creu que els micos venien ja infectats a Uganda, encara que també seria possible la infecció a partir d’altres animals emmagatzemats a Londres, amb els que compartiren espai i qui sap que més coses (tanmateix els que vingueren per un altra via, Munich també mostraren mortalitat significativa).
Tanmateix, hi havia senyals que s’hagués d’haver tingut en compte. Prenguem el cas de Belgrad.

En les dues darreres setmanes de juliol del 1967, l’institut Torlak rebé tres lots de 100 micos (Chlorocebus aethiops) cadascun. Dos enviaments arribaren via Londres, l’altra per Munich. 12 animals (dels tres lots) moriren durant el transport. La resta, 288, foren deixats en quarantena, un cop arribats, per 40 dies, cada lot en una sala independent. Durant aquesta quarantena, un NOMBRE INUSUALMENT GRAN de micos anaren morint, 46/99 (46%) del primer lot; 20/95 (21%) del segon; 30/94 (32%) del tercer (podeu veure la seqüència en la present imatge). Es van necròpsiar alguns dels animals morts (2, procedents del 3er enviament, via Londres), el 25 d’agost, i va ser el veterinari que va fer les necròpsies qui es va infectar dies després (també a la imatge). Aquell dia va haver un petit incident que es va reportar, i el dia 30 la mateixa persona va fer mes necròpsies amb un segon col·lega.

Una elevada mortalitat no tindria que haver aturat totes les activitats amb aquests animals, incloent el processat de les mostres obtingudes fins trobar l’agent causal? Són primats, i la proximitat evolutiva fa que la immensa majoria d’allò que ens afecta, els afecta i a l’inrevés. Mortalitats del 30-40% no es poden despatxar amb unes poques necròpsies, “ex post”.

Des d’aquell esclat només dos brots causats per Marburg han superat el centenar d’infectats; un a República Democràtica del Congo (1998-2000 amb 154 infectats i 128 morts, i un altra a Angola, amb 252 infectades i la esfereïdora xifra de 227 morts (taxa de mortalitat del 90%). Si volem més detalls, a … https://www.cdc.gov/vhf/marburg/resources/outbreak-table.html#six

Els pacients que sobreviuen tenen, sovint, una lenta recuperació hospitalària complicada amb infeccions secundàries. I el síndrome post-infecció implica seqüeles perllongades, amb disfuncions neurocognitives. També està descrita la reactivació, com per ebola, ja que MARV podria persistir per any en alguns òrgans o teixits concrets dels individus guarits de la infecció aguda.
NO hi ha vaccins ni antivirals disponibles per tractar o prevenir la malaltia causada pel virus Marburg.

Bonus track, no és Marburg, sinó Reston però si poden rescatar la sèrie “Hot Zone” i se la miren amb aquestes entrades al meu blog al costat, aprendran algunes coses divertint-se (potser). Es un altre cas de (potencial) brot amb agent disparador un filovirus, en aquest cas Reston, rigorosament històric, i alhora, proveïdor de lliçons a aplicar al futur.

https://comentarisviruslents.org/2019/12/24/comentaris-virus-lents-226-the-hot-zone-a-la-caca-derrades-i-llicencies/ i la segona part aquí… https://comentarisviruslents.org/2019/12/31/comentaris-virus-lents-227-the-hot-zone-a-la-caca-derrades-i-llicencies-lepileg/

Bonus track 2. Aquest article es llegeix com una novel·la a la recerca d’un assassí. És una molt bona investigació retrospectiva amb els seus clars-obscurs. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32404328/ 

La única manera de treballar amb aquest virus amb seguretat és disposar d’instal·lacions de màxima #biocontenció i personal ben format, i tot i així, sempre hi haurà un risc. D’aquestes instal·lacions vaig fer un enfilall, fa temps… https://twitter.com/XavierAbadMdG/status/1426592450433495046?s=20&t=uAUow7DTPavRpWcXypGlUQ

Però aquesta, aquesta és tota una altra història.

biocontenció, bioseguretat, infeccions nosocomials, salut pública, virologia, virus hemorràgics, Zoonosi , , , , , ,

Comentaris viruslents (256): Verola de mico, un toc d’atenció, en resum.

Deja un comentario Publicado por en noviembre 25, 2022

L’ACTOR
La verola de mico que està circulant en països no endèmics aquest 2022 no és la “mateixa” que es va descriure per primer cop en 1958, a Copenhaguen, en una colònia de micos cynomolgus destinada a recerca.
Per començar, fins i tot el nom és incorrecte. Estem parlant de la verola de mico , quan els primats, com nosaltres, no som el reservori. Com a exemple de la poca recerca feta (i de la dificultat de la mateixa) no es coneix, del cert, el reservori del virus de la verola de mico. Virus zoonotic, sí, que tindria com a font original alguna espècie de rosegador (esquirols, gata de Gàmbia, etc.) de les selves tropicals de l’Africa Central o de l’Oest, i que és capaç d’infectar-nos a nosaltres però també a gossos de les praderies, conills, i animals de laboratori.
Hi ha més d’una verola de mico, si donem una ullada als seus efectes. Podem distingir dos grups o clades tradicionals (fins el 2022). El clade 1 és endèmic (per tant vol dir que es manté sostingudament en circulació) a l’Africa Central, i abasta RDC, República Centrafricana, Gabon, Camerun i Sudan del Sud. La taxa de mortalitat dels infectats per aquest clade es troba entre el 6 i el 15% (una taxa gens menystenible). El clade 2 és també endèmic a l’Oest d’Àfrica (Nigèria, Libèria, Sierra Lleona, Costa d’Ivori i Camerun) i la taxa de mortalitat és molt més baixa, de l’ordre del 0,1%. La diferència entre els dos clades és minsa, des del punt de vista estructural i de composició. En els dos casos són partícules víriques grans de l’ordre de 200-250 nm, i indistingibles a simple vista (de fet, cal microscòpia electrònica) entre ells o amb el virus de la verola humana, o el virus Vaccinia. En els dos casos tenen un genoma gran, de l’ordre de 200 kilobases (kb); en comparació, recordin que SARSCoV2 té un genoma de 30.000 bases (30 kb). Codifica per gairebé 200 proteïnes; doncs bé, només un 0,5% del genoma mostra diferències entre els dos clades però són diferencies que afecten a gens de virulència (com, per exemple, un gen que codifica per a una proteïna que evita que s’activi la via del complement en l’humà, que es troba al Clade 1 però està absent al Clade 2).
El tercer clade descrit és l’actual, que derivaria del clade 2, i que seria l’únic considerat pandèmic (s’ha estès a més de 100 països amb més de 78.000 infectats hores d’ara). I sí, la mortalitat és manté entorn del 0,1%. Pensem que podria haver passat si el clade que hagués sortit de l’ampolla (la seva àrea geogràfica clàssica) hagués estat el clade 1 o una derivació del mateix.

L’OBRA, REPRESENTACIONS
El virus de la verola de mico repetia la mateixa obra des de fa molts anys amb un discret èxit de públic, infectats. Descrit inicialment en primats el 1958, el primer cas en humans descrit for el 1970, a la República Democràtica del Congo, en un infant de 9 mesos, que es recuperà per morir poc després de xarampió. Casos en nens, 1970 i 1971 en països del Africa de l’Oest, no vaccinats front la verola humana. Petits brots en viles remotes principalment a RDC fins el 2003. El 2003 va haver la primera “gira internacional” amb un brot que afectà a una setantena de persones als USA, principalment a Texas, i transmesa per gossos de les praderies (un animal de companyia) que al seu cop l’havien adquirit de rates de Gàmbia importades amb les que havien compartir allotjament (botigues d’animals). Des d’aleshores, representacions continuades però amb baix impacte als països endèmics i alguna sortida molt puntual en forma de casos importats (persones que viatjaven a països endèmics i mostraven els símptomes un cop retornats al país d’origen, com a Gran Bretanya, USA, Singapur, Israel). Tanmateix es detectava un increment lent però constant dels casos amb els anys (i s’assignava també a una esvaïment gradual de la protecció conferida per la vacunació de la verola, que es va deixar d’administrar l’any 1980); a RDC entre 1986 i 2006 el casos es multiplicaren per 20; a Nigèria aquest increment es va veure també. El primer assaig de la nova obra a estrenar el 2022 va tenir lloc a Nigèria el 2017 (i no vam prestar gaire, gens, atenció). Abastà un mínim de 122 casos confirmats o probables i una mortalitat no negligible, del 6%, amb una mitjana d’edat dels casos de 29 anys, personal sanitari afectat i evidències clares de transmissió entre humans (no gaires casos es podien explicar per salt zoonòtic). Circulació majoritàriament urbana, no rural i també indicis clars de transmissió sexual (ulceres genitals en homes, majoritàriament, alguns dels quals patien de sífilis i VIH, veure https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/09564624221119335) que fins aquell moment no s’havien descrit.


Arriba «l’èxit».
Ben iniciat el 2022 (i amb dubtes si no s’hauria haver iniciat abans) esclata l’èxit, si bé nomes en un sector de la població. Verola de mico s’estén en una progressió més aritmètica que geomètrica en un centenar de països que mai l’havien tinguda, assolint un total de 78.000 casos amb menys d’un centenar de morts associades (dades de finals novembre 2022). Els països més impactats en aquesta gira són USA, Brasil i Espanya (fins a la data), però l’èxit (pel virus) s’ha circumscrit a un sector de la població, homes que tenen sexe (molt freqüent) amb altres homes, o MSM (al voltant del 95% de casos dels que es coneix l’orientació sexual), i ha tingut molt poc impacte en homes heterosexuals, dones i nens. Encara que s’assumeixen múltiples introduccions, alguns events multitudinaris que aplegaren milers de MSM ajudaren a la diàspora viral.

L’OBRA, ARGUMENT.
L’argument de tota infecció vírica té tres fases equivalents a inici, trama i desenllaç. Aquí podem parlar de la fase d’incubació, la fase prodòmica, i la fase eruptiva amb la manifestació de símptomes clars i la resolució final. En el primer llibret (fins el 2022) la fase d’incubació durava una mitjana de 13 dies, a la que seguia una fase prodromal de 1 a 4 dies (treien el cap símptomes inespecífic com febre alta, mal de cap, fatiga, i freqüentment linfoadenopaties), i aquesta donava pas a la fase eruptiva, amb aparició de lesions a la pell en representació centrifuga (molt freqüent a les extremitats), i que passaven per diferent etapes; màcules, pàpules, vesícules, pústules i descamació, normalment en sincronia (totes els lesions estaven en la mateixa etapa). Aquest argument generava força més impacte en infants i dones gestants que no en altres segments de la població. En funció del clade afectat la mortalitat era molt baixa (clade 1) o significativa (clade 2).


Canvis al llibret del 2022
Aparentment s’escurça el període d’incubació, que quedaria tot just per sobre dies 9 dies (dades de Gran Bretanya). En prou infectats la fase prodròmica sembla no existir, o està molt poc marcada, i passen d’una absoluta normalitat a presentar erupcions sense el pre-avís de símptomes inespecífics com febre o cansament. A més el nombre de lesions dèrmiques és molt variable (de unes poques a centenars), i evolucionen de forma asincrònica, i finalment s’acumulen, molt específicament, en zona genital, anal i perianal o en mucosa bucal (en un brot a Espanya, més del 40% dels afectats mostraven lesions en la regió oral o perioral). El que s’ha mantingut invariable és l’afectació hospitalària (baixa) i la mortalitat (de l’ordre del 0,1% o inferior), ja que el virus de gira deriva del clade 1. Hi ha hagut dos casos d’infectats joves, immunocompetents, que moriren per encefalitis però encara cal esbrinar aquest entrellat.

REBUDA DE L’OBRA.
És evident que aquesta darrera versió s’ha rebut amb molta crítica. S’hauria de preguntar un, tanmateix, perquè aquesta crítica no es feu a les anteriors representacions; certament aplegaren a menys públic però anunciaven el que vindria. Davant d’obres d’aquesta mena nomes hi ha dues respostes, els tractaments pre-exposició (NO anar a l’obra, els vaccins) o el tractaments post-exposició (llençar tomàquets a l’actor, antivirals en aquest cas). Anem per la primera resposta.


Vaccinació (no anar a l’obra). Els vaccins actualment disponibles serien el ACAM2000 (de Emergent BioSolutions), vaccí de segona generació i el MVA-BN (comercialitzat com IMVANEX o JYNNEOS), que seria un vaccí de tercera generació. El primer està aprovat al USA per a ser emprat abans o després de l’exposició a verola de mico; efectiu però associat a un increment de risc de complicacions cardíaques i encefalitis ja que és un vaccí atenuat replicatiu (que mostrava poca neuro-virulència en model animal i que provenia d’un vaccí de 1a generació però que SÍ replica en el cos del vacunat). No seria administrable a dones gestants, gent amb problemes cardíacs, o de pell, i immunocompromesos. El vaccí MVA (Modified Vaccinia Ankara) de Bavarian Nordic (BN) és un vaccí atenuat NO replicatiu, aprovat per fer front a verola a USA i Europa, també als USA (2019) per verola de mico i ara, aquest 2022 també a Europa. Aquest vaccí NO replicatiu és administrable a persones amb problemes de immunodepressió. MVA-BN també s’està prescrivint com a tractament UN COP VISTA l’obra, per reduir els efectes de la infecció, amb un màxim de 4 dies post-exposició, i en una estratègia en anella per protegir als contactes de l’infectat. L’escassedat d’aquest segon vaccí, l’únic administrable “universalment”, que precisa de dues dosis subcutànies separades per 28 dies ha fet adoptar una estratègia de inoculació intradermal fent servir només 1/5 part de la dosi emprada a l’administració subcutània i amb una única dosi/administració, per majors de 18 anys. És una “estratègia de guerra” perquè es basa en assumpcions lògiques però no provades en cap assagi clínic específic.


Llençar verdures a l’actor, fins sepultar-lo. Dissortadament no tenim masses verdures, nomes tomàquets i enciams, i nomes els tomàquets semblen efectius. El tecovirimat, aprovat a USA i Europa, és un antiviral que inhibeix una proteïna, la p37, bloquejant la transmissió cèl·lula a cèl·lula del virus. Protegeix, amb una alta probabilitat de la mort, en comparació amb el placebo segons assajos clínics, i probablement també reduiria la duració de la excreció viral i els símptomes de la infecció. El brincidofovir està només autoritzat als USA, inhibeix l’ADN polimerasa, però no hi ha masses assaigs clínics, no amb primats no humans. Però té efectes tòxics a nivell de fetge i gastrointestinals, i no és una primera solució. La resta de tractaments (gamma globulines de plasma purificat de persones vaccinades, immunoglobulines de Vaccinia, anàlegs del tecovirimat, anticossos monoclonals, etc.) o estan massa “verds” o no són massa efectius o no estan autoritzats per al seu ús amb verola de mico.

EPÍLEG

I amb això arribem al final. Altre cop una epidèmia que ens recorda que la emergència viral és un fenomen permanent i, encara que ens irriti, amb els mitjans actuals, impredible pel que fa a natura, localitzacions i magnituds. Una infecció localitzada en una zona concreta, a la que no es destinen recursos ni coneixements salta a zones no endèmiques, canviant les seves manifestacions i la població diana. Que la immunitat front un virus relacionat, com és el cas de la verola, estigui en declivi continuat al Mon, ja que es va deixar de vaccinar sobre el 1980, no ajuda, tampoc. Les contramesures ja són sabudes; millor vigilància, detecció i assistència als primers casos, desenvolupament de nous tractaments pre- i post-exposició i administració ràpida dels mateixos.


Però aquesta, aquesta és tota una altra història.

Pandèmies, salut pública, vacunació, verola, virologia, virologia social, Zoonosi , , , , ,

Comentaris virus-lents (255): Verola de mico i vaccins; dilemes.

Deja un comentario Publicado por en agosto 2, 2022

El 25 de juliol, Bavarian Nordic va aconseguir el permís de comercialització a la UE (a més de Noruega, Islàndia) per part de la Comissió Europea del vaccí Imvanex com a vaccí contra el virus de la verola del mico, després de la recomanació de l’ Agencia Europeu del Medicament EMA). El vaccí de Bavarian també ha estat aprovat pel seu ús en la prevenció de la infecció pel virus de verola del mico a EEUU i Canadà. A EU fins aquesta darrera aprovació aquest preparat només estava aprovat per a la verola (des de 2013, per adults, per sobre de 18 anys). Fins ara el subministrament i ús de la vacuna si s’aplicava sobre verola de mico seguia el criteri “off-label”.


Ara mateix aquest vaccí estaria prescrit per la immunització activa contra verola, verola de mico i la malaltia causada per infecció del virus Vaccinia en adults.

Però, què és Imvanex, també dita IMVAMUNE a Canadá i JYNNEOS als EEUU?
Imvanex, també anomenat MVA-BN, de Modified Vaccinia Ankara-Bavarian Nordic és un vaccí no replicatiu, especialment indicat per a persones immunodeprimides o amb condicions mèdiques que no recomanen la vaccinació amb vacunes de segona generació vs la verola. Alguns càlculs fets als EEUU assumeixen que un 20-25% de la població no es podria posar aquests vaccins de 2ona generació (dels que hi ha un estoc important, però NO enorme). Les vacunes de segona generació serien replicatives; el vaccí pot multiplicar-se en el cos de la persona vaccinada; els vaccins de tercera generació, com el cas que ens ocupa, són no replicatius. Si t’inoculen 10exp8 partícules aquestes seran totes els que tindràs, ni una més. Un poxvirus replicatiu, en canvi, pot replicar, multiplicar, i en alguns casos causar infecció clínica en humans alhora que suposar un risc potencial de disseminació a altres persones.


Aquesta absència de la capacitat replicativa s’ha aconseguit passant, replicant, el virus centenars de vegades en cèl·lules embrionàries fibroblàstiques de pollastre. Això ha anat degradant o allunyant el virus de la seva capacitat d’infectar humans. No genera infecció, no genera clínica, i òbviament té força menys efectes adversos comparats amb els vaccins previs.

I quan vaccí Imvanex hi ha? Totes les fonts apunten a un total de 16-17 milions de dosis produïdes, no més. Noticia dolenta addicional; la planta productora d’aquest vaccí, ubicada a Dinamarca, està tancada durant aquest 2 i 3 trimestre, i només podrà reiniciar activitats a finals del darrer trimestre del 2022. El tancament de la planta, programat, es feu abans de l’inici de la crisi de verola de mico, que ha desembocat en la PHEIC llençada per la OMS el 23 de juliol. I només Bavarian Nordic té ara mateix els drets de producció i distribució, en exclusiva.


De dosis reals, directament mobilitzables, hi ha 1 milió i escaig; 15 milions es troben en forma de bulk, a granel, i s’haurien de preparar i dosificar, i és un procés complex i regulat, per garantir seguretat.

EEUU té prioritat? Més que probablement alta prioritat. El vaccí s’ha desenvolupat amb un fort finançament per part del govern i agències dels EEUU; es parla de 2000 milions de dòlars entre el 2003 i el 2020. El govern de EEUU està en possessió o té acords de subministrament de més de 14 milions de dosis, i bona part de les dosis ja preparades també estan en els seus estocs de estratègics, de seguretat.

Seran suficients? Dependrà molt de la circulació i de com eficientment i paritàriament es reparteixin. La OMS apunta a que es necessitaran entre 1 i 10 milions de dosis. Com arriben a aquest numero? Assumint uns 20.000 casos (ja hem ultrapassat aquest nombre), caldria vaccinar a tots els contactes (molts d’aquests 20.000 han resolt ja la infecció); assumint uns 10-20 contactes per persona infectada, i tenint present que es doble dosi separada 4 setmanes es necessitarien entre 400 i 800 mil dosis. Però si l’estratègia està en vaccinar als grups de risc, llavors la demanda de dosis seria de molts milions.
Per exemple, en la situació actual podríem considerar la demanda del vaccí equivalent a la demanda de profilaxis pre-exposició (PrEP) pel que fa a HIV; en aquest cas estaríem parlant de de 2,5 a 5,5 milions de persones/dosis. l… sempre es pot administrar la primera dosi i deixar la segona a expenses d’un futur subministrament però això es trencar amb l’assaig clínic, que va aplicar doble dosi.


De tota manera, aquest vaccí demana setmanes per generar el seu efecte, i no garantirà un tall en sec pel que fa a l’increment en el nombre de casos.

Podem posar altres vaccins?
Sí i no. HI ha més vaccins, dos més, aprovats contra la verola que podrien ser emprats però…
No estan autoritzats per a ser emprats contra verola de mico; alguns tràmits caldria fer.
Un vaccí, el LC16, fabricat per una companyia japonesa (KM Biologics), és un vaccí pediàtric, per ús en nens, aprovat per la OMS contra la verola. Però Japó considera el vaccí com a una propietat i no hi ha plans de compartir els estocs, i l’empresa ha comunicat que no pot escalar la producció ni compartir-la amb països de ingressos baixos o mitjans.


També hi ha uns 100 milions de dosis del vaccí ACAM2000, de segona generació, que van contribuir a assolir la erradicació de la verola però que els experts no contemplen com a solució pel seu risc d’efectes adversos en la situació actual de risc/benefici, i ressalto això de situació actual, perquè aquest ratio canvia amb el temps.

Dubtes i prevencions.
Hi ha probabilitat mitjana que l’ús ampli, de desenes i centenars de milers de dosis pugui produir reaccions adverses no observades en els assajos clínics. Per què? Perquè en total s’han enrolat només a uns 8000 individus, de 18 fins a 80 anys (per això no està prescrita, també, per a menors d’edat) en 22 estudis en els darrers 15 anys. El número no és massa alt, recordin només la gent enrolada als assajos de seguretat i eficàcia pels vaccins de coronavirus. Caldrà fer seguiment.

Si la propagació no s’atura en les properes setmanes, la producció i disponibilitat de vacunes passarà a ser un tema “bastant” prioritari.

De: Nature; https://www.nature.com/articles/d41586-022-01421-8

Però aquesta, aquesta és una altra història.

vacunació, verola, virologia, Zoonosi , , ,

Comentaris virus-lents (254): Verola del mico; un virus més a la cerca de la seva oportunitat.

Deja un comentario Publicado por en May 21, 2022

Aquestes són unes notes sobre la surgència “inesperada” de verola de mico aquestes darreres dues setmanes.

Primer fet; cada cop són i serem més susceptibles a un poxvirus com la verola del mico perquè cada cop queda menys gent que estigui vaccinada amb la vacuna de la verola (que es considerà erradicada el 1980). De fet probablement tothom per sota dels 45-50 anys no va ser vaccinat; entre els vaccinats la protecció creuada que confereix el vaccí és del 80-85% (molt alta però no absoluta si del que estem parlant és d’aturar transmissions, que no efectes clínics). Ja s’ha descrit un cas de vaccinat de verola infectat amb verola de mico (veure… https://www.berliner-zeitung.de/mensch-metropole/affenpocken-erster-fall-in-berlin-li.229192.amp).

Segon fet; des de fa anys ja es parlava, i havia un degoteig creixents de reports de casos de infecció per verola de mico (qualsevol dels dos llinatges, en del Congo o el de l’Àfrica Occidental), i puntuals infeccions a viatgers que portaven la infecció als seus països. En els darrers 20 anys aquesta tendència ha estat creixent. Veure… https://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0010141. Aquest driver és del tot humà; augment de la degradació dels hàbitats silvestres; viatges intercontinentals de persones des de zones endèmiques a regions lliures de verola; i comerç de animals de companyia (recordin brot del 2003 als EEUU). Una pista que vam desatendre.

Tercer fet; la R0 del virus de la verola del mico sempre ha estat clarament per sota de 1 però en els darrers temps s’assumia que s’havia incrementat. També algun estudi indicava (veure… https://www.nature.com/articles/nature02104.pdf?proof=t) que, encara que amb una R0 per sota de 1, un virus com verola de mico podia ser ben capaç de fer cadenes de transmissió llargues que es podrien auto-sostenir.

Quart fet; la transmissió entre humans necessita en principi un contacte estret i intens; què entenem per contacte estret? Molta proximitat de mucoses, llavi amb llavi, secrecions com saliva, mucoses sexuals, pell amb pell. Però a més de contacte estret i intens necessita simptomatologia oberta. Dit d’una altra manera, sense tenir símptomes, sense màcules que progressen a pàpules, aquestes a vesícules i aquestes a pústules és difícil encomanar res; de la mateixa manera amb la crosta de les pústules, encara que seques i a punt de saltar un pot ser encara contagiós (veure https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/clinical-recognition.html).

Cinquè fet; ras i curt, el virus de la verola del mico com el mateix virus de la verola no causen malalties de transmissió sexual.

Sisè fet; que ja em preguntava retòricament fa 24-48 hores, la gairebé sincronia. Els casos s’han diagnosticat “d’una tacada”; en poc més d’una setmana hem tingut la descripció d’un mínim de 140 casos, amb una distribució poblacional gens a l’atzar, i concentrats en uns pocs països (2/3 parts dels casos en 4 països). Gairebé totes les persones infectades o sospitoses d’estar infectades són homes amb edats per sota dels 50-55 anys, i uns quants manifestaren ser bisexuals o tenir sexe amb altres homes. Assumint un període d’incubació de 6 a 14 dies amb un límit amb 21 dies estaríem dient que el virus tingué alguna gran oportunitat a finals d’abril; una gran oportunitat és un lloc on entrin una o més persones que inicien la seva contagiositat i que tinguin contacte estret amb moltes més persones per un o més dies; després aquestes persones tornen a les seves ciutats i pobles i en funció dels seus contactes poden donar transmissions secundaries (amb menys efectivitat, probablement). Sense aquest lloc, aquesta congregació de persones, si esperem infeccions esporàdiques, la sincronia és molt més difícil.

Setè fet; si estem parlant que aquest virus ha estat oportunista i ha aprofitat un succés concret per fer tota una demostració de super-disseminació, vol dir que si li barrem el pas a altres events retornarà als nivells habituals. No hauria estat un canvi de patró de transmissibilitat del virus, i els estudis preliminars de seqüència dels actuals aïllats de verola del mico no veuen diferències respecte els virus aïllats a Nigèria el 2018 (veure… https://virological.org/t/belgian-case-of-monkeypox-virus-linked-to-outbreak-in-portugal/801/3); simplement hauria trobat una combinació favorable, generada per un hoste susceptible, en aquest cas, els humans. Com deia en uns tuits fa 24 hores; en una relació de parella, com és la de hoste/paràsit, els canvis poden venir per les dues bandes.

Darrer fet, gairebé un prec, el que ha de quedar meridianament clar és que NO podem acceptar una transmissió global, ni de baixa intensitat, de #verolamico, o #pigotademico, o #monkeypox «perquè és molt més lleu i inofensiva que el virus de la #verola». Aquest camí no ens convé transitar-lo, de veritat. No ens calen més virus propagant-se sense massa control, encara que aquest sigui un virus gran, DNA, poc amic de les mutacions, és a dir, relativament estable. Jo no el posaria a prova. Adormim-lo.

Però aquesta, aquesta és tota una altra història.

reservori animal, salut pública, verola, virologia, Zoonosi , , , ,

Comentaris virus-lents (253): Reflexions i lliçons per aprendre (?) de la CoVID19.

Deja un comentario Publicado por en marzo 21, 2022

Estem en mig (sí, m’han llegit bé, en mig) d’una pandèmia causada per un coronavirus, un sarbecovirus, el SARSCoV2 que causa al CoVID19, i és evident que el focus ha d’estar en administrar el màxim de vacunes possibles (i si és possible, primer als grups de risc, però no a escala local sinó global), desenvolupar nous vaccins i tractaments (antivirals entre altres) i recolzar-se encara, on calgui, en mesures no farmacològiques (mans, mascaretes, distància) per reduir l’impacte i la mortalitat del virus. Però això, com diria un metge, és curar i el que caldria és… mirar de prevenir.


Mentre no fiquem fermament el focus en la interfase i relacions entre el compartiment silvestre i els humans la història està condemnada a repetir-se. Fins i tot si ens focalitzem en aquestes interaccions zoonotiques es pot arribar a repetir una pandèmia, però sempre ens agafarà més preparats.


L’espècie humana és una més dintre del continu d’espècies de mamífers. I les malalties que considerem humanes, des d’un punt de vista històric van tenir en els altres animals el seu inici; i és possible que si alguns animals parlessin ens llencessin acusacions semblants (zoonosis reversa). Així, se sap que el HIV té un dels seus orígens en el virus de la immunodeficiència de simi, i que saltà diversos cops a humans, fa aproximadament un segle, al centre d’Àfrica. En menys d’una dècada hem tingut no menys de 5 brots epidèmics d’Ebola, un d’ells (2014-2016) de dimensions descomunals (29.000 infectats, 11.000 morts) i té el seu reservori en ratpenats. Zika es va passejar per tot el planeta entre 2015 i 2016 (amenaçant les olimpíades a Brasil). I no s’ha d’oblidar SARSCoV, que no fou pandèmic però si ruixà amb casos o morts a tots els continents (2002-2004). Però és que els herpesvirus porten centenars d’anys entre nosaltres i van saltar del compartiment silvestre, i per exemple, el xarampió és un morbillivirus amb un origen comú amb el virus de la pesta bovina (i començà a afectar-nos fa més de 5000 anys, en l’època de domesticació del boví). Precisament aquest dos darrers exemples fan palès que de zoonosis ha hagut sempre, i que no hem de considerar-nos “el final de res”, com si virus i bacteris tinguessin com a destí acabar-nos infectant. Simplement, nosaltres som barrejats amb altres especies i els virus, i els bacteris, de tant en tant, salten cap a nosaltres, i una de cada tantes, ens “travessen”, desencadenant una malaltia amb clínica evident…i transmissible. Hi ha moltíssims salts entre reservoris animals, espècies intermediàries, noves especies hostes finals, i no sempre estarem en la mateixa baula d’aquesta cadena.


El problema està en la freqüència, en l’increment de freqüència dels salts zoonotics. Estimacions, possiblement subestimacions, parlen de l’existència de més de 1,7 milions de virus en el compartiment animal, dels quals entre 1/3 i la meitat tindrien potencial zoonotic. I, a banda, hi ha reservoris no vius, com seria el permafrost i el seu desgel. Pedrera, fent servir un símil futbolístic, hi ha, i força. Sense amagar la millora dels sistemes de detecció i vigilància és evident que des de fa unes dècades es detecta una acceleració d’aquestes invasions, algunes de les quals es queden (per sempre, com SARSCoV2, que no serà eradicable), altres malviuen sense acomiadar-se (com MERSCoV que mai s’enlairà), i altres fracassen (com SARSCoV, sortosament).


Però, hem de vigilar a totes les especies que comparteixen amb nosaltres la Terra, o hi ha més aviat uns “sospitosos habituals”? Els primers on mirar seria els mamífers, però no sempre la font original serà el problema a abordar. I per font original, en aquesta pandèmia, tindríem els ratpenats, que hostatgen un nombre indeterminat, però probablement alt, de Potential Pandemic Pathogens, o PPP. Tanmateix, és altament improbable, que no impossible, que un virus de ratpenat pugui fer un salt zoonotic exitós DIRECTE a l’espècie humana. És més segur, si es vol fer una vigilància efectiva, concentrar-se en espècies que interactuen molt més amb els humans, com serien els porcs (font d’aliment), o els rosegadors (que s’han adaptat perfectament al nostre hàbitat) o aquells dels que som parents propers, els primats, els virus dels quals són probablement del tot intercanviables amb els “nostres” virus (només cal recordar el virus de la verola del mico, o monkeypox).


Hi ha més especies de peixos i aus (i aquí ens vindria al cap els virus de la influença aviaria altament patògena, HPAI, per exemple H5N1 o H7N9) que de mamífers però la distància filogenètica entre ells fa que sigui molt reduïda la probabilitat que es doni una exitosa transmissió inter-espècies. Un ull en els HPAI sí caldria mantenir-lo, però.


I si en lloc de vigilar transmissors ens concentréssim en els virus “per se”? En aquest cas, clarament caldria concentrar-se en els virus de transmissió respiratòria, i aquí estaríem parlant de paramixovirus (virus Hendra i Nipah), virus influença (grip, i tenim un descripció recent de l’acció d’un H9N2, d’aus, sobre teixons asiàtics) i coronavirus (dels que tenim exemples a ratpenats, rosegadors i porcs, mira per on, grups d’espècies esmentades al paràgraf anterior). Tots ells, virus ARN; important la seva capacitat de mutació, que els dona plasticitat DESPRES del salt (i aquí cridem de nou a SARSCoV2 que en les seves primeres propagacions en humans no era del tot eficient en la seva transmissió; la variant de Wuhan tenia una R0 de 2-3; l’actual variant Omicron està, en un càlcul conservatiu, sobre 9-10; la lliçó de tot plegat és que no cal ser extremadament eficient i adaptat per disparar una pandèmia). I important també la seva capacitat de recombinació, que permet assajar canvis de gran abast (amb el risc conseqüent de fracassar i no ser viables).


El cas de SARSCoV2 ens mostra altre perill; l’aparició de coronavirus que s’adaptin molt bé a una espècie però que sigui relativament generalistes i puguin vessar sobre diverses (moltes) espècies. Si SARSCoV2 no serà eradicable és, entre altres motius, perquè sabem que es propaga amb facilitat a felins (gats, lleons, tigres), visons, rosegadors com hàmsters, ungulats com els cérvols de cua blanca (que han rebut aquest coronavirus a través de diversos salts DES DE els humans); massa reservoris, connectats, com per plantejar-se la seva completa eliminació.


On caldrà vigilar? No podem controlar totes les interaccions i punts de inter-relació silvestre-humà. No té sentit (per mi) fer una vigilància a gran escala del viroma (un pool en continua, i per a la nostra escala temporal, ràpida evolució) i bacterioma, potencialment pandèmic, de les especies silvestres. Doncs per estalviar esforços i ser eficients (encara que se’ns pot escapar algun salt) cal concentrar-se en els punts calents de la interfase; treballadors de granges intensives i extensives, escorxadors; venedors d’animals silvestres vius (molt principalment el continent asiàtic, i aquí, vergonya i desvergonyiment per a Xina, que va ser avisada per la natura i per la OMS del que suposa el comerç intens i extens, en condicions lamentables, amb animals silvestres, i que en 15 anys NO HA FET RES al respecte), i per exemple, a casa nostra, els treballadors de centres de recuperació d’animals, que ens servirien tots d’antenes de detecció. I si jo tingués d’escollir, els col·lectius marcat en negreta; un per la freqüència i intensitat de les interaccions; el segon perquè hi ha molta vida més enllà dels animals domèstics.


Però això vol dir invertir diners durant anys sense tenir un resultat clar, ni definitiu. Un esforç que pocs estats estan disposats a fer, encara que potser l’abordament hauria de ser global.

Però aquesta, aquesta és tota una altra història.

eradicació, Henipavirus, influenza aviària, MERS Coronavirus, Pandèmies, reservori animal, SARS coronavirus, variabilitat vírica, viroma, virus hemorràgics, xarampió, zikavirus, Zoonosi , , , , , , , , , , ,

← Entradas más antiguas