El probable cas de Marburg a Guinea (veure https://twitter.com/GertvanderHoek/status/1423372262921719808) em permet fer una nota breu per recordar conceptes sobre aquest filovirus, semblant a ebola però DIFERENT, com a mínim, en un aspecte crucial. Un aspecte addicional d’aquest cas és que aquest és el primer cop que Marburg es presenta a l’Africa Occidental, però aquest virus ja en sap de viatjar ja que el nom li ve de la ciutat alemanya on es va descriure, el 1967, com a conseqüència de la importació de micos verds africans (des d’Uganda i que també arribaren a Iugoslàvia) per experimentació animal.
Els dos, Marburg i ebola, són virus que provoquen febres hemorràgiques. Els símptomes inclouen mal de cap, febre i dolors musculars, seguits de nàusees i vòmits, entrant en xoc i amb sagnat visible ocasional, no sempre. Com passa amb l’Ebola, la transmissió es produeix a través del contacte amb teixits o fluids corporals infecciosos, per tant també per preparació de cossos un cop morts per a un correcte enterrament. Com en el cas d’ebola també hi ha un informe de transmissió sexual, a través del semen.
El tractament és suport continuat de les constants vitals i intentar mantenir el malalt amb vida. No es coneixen antivirals ni vacunes efectives (sí que hi ha vacunes experimentals i alguns assajos de fase 1) i els tractaments contra l’ebolavirus no són efectius a Marburg. I això és rellevant; les vacunes efectives i els antivirals emprats a les darreres epidèmies de ebola NO serien, en principi, efectius, per Marburg. Altra cosa és que les plataformes vacunals existents permetin un ràpid desenvolupament de contramesures.
Igual que amb ebolavirus, els ratpenats són el reservori del virus Marburg, concretament el ratpenat frugívor d’Egipte (Rousettus aegyptiacus), un ratpenat que viu a coves i arbres, i present a gairebé tot el continent. Els primats no humans també són susceptibles a la infecció. A diferencia d’ebola, els brots de Marburg han estat de sempre més petits i mes fàcils de contenir; només consten dues epidèmies per sobre dels 150 afectats; per contra la taxa de mortalitat és realment alta, al voltant del 80-90% en alguns brots, concretament els més nombrosos que passaren a República Democràtica del Congo (1998-2000) i Angola (2004-2005), on tot apunta que l’epidèmia es va amplificar com a conseqüència de la reutilització d’equips de transfusió contaminats. Si prenem com a mesura un país amb bona assistència hospitalària com Alemanya, on es detecta per primer cop, a Marburg, la taxa de mortalitat fou tot just del 30% (7 morts de 31 casos). Comparable a la darrera gran epidèmia d’ebola, per exemple.
A on arribarà aquest primer cas, no se sap. En tot cas és un recordatori més de com d’entrellaçades estan la salut humana i la salut animal, i com tota intromissió en els territoris silvestres té conseqüències. Més que res perquè els virus no fan cas de les nostres divisions o compartiments.
Totes les proves actuals apunten als dromedaris com a reservoris de MERS-CoV i com a vehicles determinants per a la posterior transmissió a éssers humans. Però no solament els camells són susceptibles a la infecció…una de les temences és que si MERS-CoV escapés de la seva ubicació geogràfica actual podria trobar altres reservoris multiplicadors. Que una espècie animal fora susceptible seria un pas en aquesta direcció, com ja s’ha demostrat per les alpaques, les llames i els pors (aquest un estudi fet a IRTA-CReSA, veure Vergara-Aliert et al., 2017a), encara que és, en si, un pas insuficient; la susceptibilitat no garanteix una transmissibilitat potent i continuada (altre cop, Vergara-Aliert et al., 2017b). Dit d’una altra manera, que un animal s’infecti no vol dir que tingui capacitat de transmetre la malaltia a un altre i per tant l’infecció s’extingeix. La font inicial, però, serien sempre els ratpenats.
Darrers estudis han demostrat la capacitat del MERS-CoV per infectar un ampli ventall de cèl·lules de camèlids, primats i éssers humans, cavalls, porcs, i cabres…a banda dels ratpenats, òbviament. Una propagació en cèl·lules d’un origen concret no implica, no permet concloure, que l’animal “sencer” serà susceptible i potencial reservori transmissor. De fet cavalls (ponis concretament) i ovelles no han demostrat ser susceptibles a MERS coronavirus (per més detalls altre cop un treball de IRTA-CReSA, Vergara-Aliert et al., 2017a).
La diferència de comportament infectiu entre éssers humans i reservoris es troba en la distribució diferencial d’uns receptors cel·lulars que són els que el virus empra per iniciar el cicle infectiu. Ara mateix, amb les dades que tenim, la susceptibilitat de l’hoste ve mediada, principal però no exclusivament, per la distribució d’una proteïna, la DPP4, al tracte respiratori; en humans aquesta proteïna està expressada en tipus cel·lulars que es troben al tracte respiratori inferior (per tant a nivell de tràquea, bronquis i bronquíols); en els principals reservoris animals (dromedaris, llames i porcs) la DPP4 està expressada intensament en tipus cel·lulars del tracte respiratori superior (nas, laringe i faringe). En conseqüència quan progressa una infecció en aquests animals el virus es circumscriu a aquesta zona (veure altre cop Vergara-Aliert et al 2017a) i per tant no genera complicacions (podríem dir que als animals els entra “moquera” però que no passa d’aquí) ni cap mena de mortalitat; en canvi si la infecció progressa en humans pot esdevenir freqüentment fatal.
La malaltia de MERS-CoV no és una malaltia d’obligada notificació para la OIE (Organització Mundial de Sanitat Animal), encarregada de la vigilància de la sanitat animal però sí que és obligatori la notificació dels casos confirmats en ser una malaltia emergent que té un significatiu impacte de salut pública. El Gold Standard diagnòstic descansa en tècniques moleculars (PCR); cal trobar positivitat, amplificació, en dos gens o seqüències del virus. Alternativament un animal es considera positiu si dona amplificació positiva a un dels dos gens i positivitat serològica (és a dir detecció d’anticossos front MERS-CoV al seu sèrum). I per exemple, se sap que a Espanya una proporció petita però no insignificant (del 4 al 14%) dels dromedaris de les Illes Canàries han mostrat positivitat serològica (detecció d’anticossos específics en font MERS-CoV)…però no s’ha detectat àcid nucleic, no sembla haver circulació activa del virus.
I parlarem properament de l’epidemiologia del MERS-CoV a diferents especies animals fent particular esment a Espanya i a Catalunya.
Però aquesta, aquesta és una altra història.
Vergara-Alert, J., van den Brand, JMA, Widagdo, W., Muñoz, M., Raj, VS, Schipper, D., Solanes, D., Cordón, I., Bensaid, A., Haagmans, BL and Segalés, J. 2017a. Livestock Susceptibility to Infection with Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus. Emerging Infectious Diseases. 23(2): 232–240. doi: 10.3201/eid2302.161239. Enllaç a: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5324816/
Vergara-Alert, J., Raj, VS., Muñoz, M., Abad, FX., Cordón, I., Haagmans, BL., Bensaid, A., and Segalés, J. 2017b. Middle East respiratory syndrome coronavirus experimental transmission using a pig model. Transboundary and emerging diseases. doi: 10.1111/tbed. Enllaç: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/tbed.12668/full
La víctima ha estat una dona de 50 anys que morí el 11 d’octubre a l’ hospital Kapchorwa del districte de Kween, a l’est d’Uganda, després de ser derivada des d’un altre centre de salut (on arriba el 5 d’octubre) havent-se presentat en aquell amb senyals i símptomes evidents compatibles amb una febre hemorràgica viral. Recordem que els símptomes genèrics en fase avançada poden incloure mal de cap, vomitar sang, dolors musculars i sagnat a través de diversos orificis. Aquesta dona fou enterrada seguint les costums culturals locals.
La mort d’aquesta dona ha permès traçar un cas molt probable previ, el del seu germà de 42 anys, que morí el 25 de setembre amb símptomes similars. La germana, ara morta, va participar en els preparatius tradicionals del cadàver del germà per al seu enterrament. El germà seria el cas índex, el cas inicial. I vet aquí que la via clàssica, i potser més efectiva de transmissió del virus és per contacte proper amb sang infectada o altres fluids i teixits corporals de cossos infectats.
Hi ha un tercer cas probable, un altre germà que va portar a la germana a l’hospital quan els símptomes eren relativament clars (en aquesta etapa un infectat és ja intensament infecciós), i que va portar el seu cadàver de tornada al poble, i que es troba ara mateix desaparegut i en recerca. Un serrell per controlar.
I fa uns pocs dies va ingressar un nen de poc més de dos anys amb símptomes altre cop compatibles, que va morir i del que encara no es pot ni confirmar ni descartar que estigués infectat per Marburg. Per tant un cas confirmat, dos casos probables i un sospitós, el darrer, però si es confirma, per proves de laboratori, potser el més perillós ja que no sembla tenir relació epidemiològica amb els altres. Com a resultat de tot plegat, 47 contactes dels cas cert i dels probables estan sotmesos a seguiment.
Recordem que la malaltia del virus de Marburg (veure cas europeu històric a l’entrada 17 https://comentarisviruslents.org/2014/07/08/comentaris-virus-lents-17-un-cas-historic-debola-a-europa/) és una malaltia greu i d’alta letalitat. Tant Marburg com Ebola poden causar grans brots; El pitjor brot recent de la febre de Marburg es va produir a Angola el 2005, a una província del nord, Uige, i afectà a 411 persones, de les quals moriren 346. Res a veure, però amb la darrera epidèmia d’Ebola que va matar més de 10.000 persones i infectar de forma simptomàtica vora 30.000 (hi ha tot un seguit d’entrades sobre aquesta epidèmia al blog).
La zona de Kween, muntanyosa i mal comunicada, està a la vora de la República de Kenya; la població no entén de fronteres i travessa aquestes contínuament el que no descarta una possible transmissió trans-fronterera. Ara mateix, però, l’extensió del brot sembla poc probable. Però el virus continua a coves i compartiment animal saltant de tant en tant quan l’ésser humà s’entremet.
En aquest blog hem parlat ja més d’un cop del MERS coronavirus. Aquest virus, un parent proper del SARS (que va generar una epidèmia amb més de 8000 afectats i una taxa de mortalitat del 10% (veure https://comentarisviruslents.org/2014/08/11/comentaris-virus-lents-37-un-primer-coronavirus-que-va-arribar-de-lest/ i https://comentarisviruslents.org/2015/06/21/comentaris-virus-lents-119-sars-i-mers-efectes-economics/), es troba bàsicament a la Península Aràbiga encara que cap part del mon (llevat els Pols) està lliure de poder ser afectada (recordem episodi de MERS a Corea l’any 2015). Els éssers humans podem emmalaltir però no som, ara per ara, el reservori del virus, que sembla estar localitzat als camèlids (i que el reberen probablement a través de ratpenats). Els camells no pateixen una simptomatologia evident més allà de secrecions nasals, no emmalalteixen.
La pregunta que ens podem fer (a les Canàries sobre tot, però a qualsevol lloc on s’hostatgin camells) és: a banda dels humans, que podem adoptar mesures de protecció, els camells podrien transmetre la infecció a altres remugants o animals de producció més habituals al nostre país? Estaríem parlant d’ovelles, cabres, cavalls (o ponies)? I un pas més enllà, MERS coronavirus podria propagar-se forma eficient a porcs? Recordem que hi ha més de 7 milions de porcs a Catalunya.
Aquesta pregunta, entre altres, és la que pretenen contestar dos estudis (els enllaços al peu de l’entrada), un d’ells fet al nostre centre, CReSA.
El procediment en ambdós casos és molt semblant. Consisteix en inocular el virus per ruta habitual d’entrada, la via nasal i comprovar si el vius es propaga localment, arriba a trobar-se a sang i/o es excretat o secretat a través d’orina o femta. Si alguna de les espècies avaluades dona positiu a tots aquest paràmetres seria susceptible que convertir-se en reservori en cas d’infectar-se. Per confirmar-ho definitivament caldria, però, que aquests animals experimentalment infectats poguessin transmetre la infecció a altres no infectats però en contacte pròxim amb ells.
L’experiment fet per Adney i col·laboradors al 2016 suposa inocular 1.000.000 virus per via intranasal a cabres, ovelles i cavalls i prendre mostres nasals i temperatura corporal i avaluar consum d’aliments (els animals malalts, com les persones, tenen tendència a la inapetència). Els resultats foren molt semblants en tots els casos. Les cabres s’infectaren molt lleugerament i s’aïllà virus fins a dia 4 post-inoculació en alguna cabra, però a concentracions molt baixes; 50-100 virus a la mostra. No es detectà febre i la majoria de les cabres no mostraren secrecions nasals i aquelles que arribaren a final d’experiment seroconvertiren (això vol dir que es trobaren anticossos front MERS).
Les ovelles mostraren el mateix comportament; absència de secrecions nasals infeccioses, escassa concentració (50-200 virus) de virus infecciosos al nas i de curta durada (no més enllà del dia 6 post-inoculació) i una seroconversió feble i variable en funció de l’animal. El mateix patró es repetí per cavalls; absència de secrecions nasals infeccioses, escassa concentració (50-200 virus) de virus infecciosos, i nul·la seroconversió.
L’experiment fet al nostre centre, per Vergara-Alert i col·laboradors, emprà llames, ovelles, cavalls i porcs. No serem reiteratius però ovelles i cavalls mostraren els mateixos resultats que s’ha comentat a l’estudi previ i dona prou força a l’hipòtesis que no seran especies implicades a una possible transmissió i per tat no se’ls ha de sotmetre a una vigilància epidemiològica especial. Tanmateix les llames i, fins a cert punt, sorprenentment, els porcsforen susceptibles a la infecció. Més les llames, que arribaren a mostrar 104-105 virus infecciosos (10.000a 100.000 pfu, o plaque forming units, en anglès) per mostra nasal (fins a dia 7 pos-infecció), que no els porcs que mostraren valors més baixos, entre 100 i 10.000 i per una durada més curta (fins a dia 4 post-infecció), però en qualsevol cas molt per sobre que els altres animals assajats. Recordem però que pels camells/dromedaris el patró d’excreció arriba fins als 14 dies post-inoculació.
Aquest patró diferent té a veure amb factors moleculars (la presència o no de receptors específics al virus, l’anomenant DPP4) però no es deu exclusivament a aquests. Les ovelles pràcticament no tenen aquest receptor DPP4 a les seves cèl·lules del tracte respiratori, i això quadra amb la seva baixa susceptibilitat al virus. Llames i porcs tenen un patró de distribució de DPP4 semblant (i tenen un comportament semblant);i qui diu porcs vol dir que no es pot descartar el paper potencial dels porcs senglars (Sus scrofa scrofa). Però resulta que els cavalls tenen aquest receptor DPP4 altament i àmpliament distribuït al tracte respiratori, com els ésser humans. I no són permissius; altres factors han de jugar també un paper com la immunitat innata, la permissibilitat de les cèl·lules epitelials, la diferent distribució de poblacions cel·lulars als epitelis de cada espècie, etc. I recordem que els humans en som de susceptibles i que a més, generem prou material infecciós com per poder transmetre-ho a cuidadors o familiars. Recordem el cas de Korea de nou.
Molt queda encara per saber però aquestes dades apunten a una necessària vigilància d’altre membres de la familia Suidae (la família porcina) a les zones de transmissió activa, ja que les espècies salvatges comparteixen habitat amb els dromedaris. I si aquí calgués fer alguna vigilància epidemiològica, serien una espècie d’interès molt per sobre d’ovelles, cabres i fins i tot cavalls.
Adney DR, Brown VR, Porter SM, Bielefeldt-Ohmann H, Hartwig AE, and Bowen RA. 2016. Inoculation of Goats, Sheep, and Horses with MERS-CoV Does Not Result in Productive Viral Shedding. Viruses. 2016 Aug; 8(8): 230. doi: 10.3390/v8080230. Enllaç: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4997592/
Vergara-Alert J, van den Brand JMA, Widagdo W, Muñoz M, Raj S, Schipper D, Solanes D, Cordón I, Bensaid A, Haagmans BL, and Segalés J. 2017. Livestock Susceptibility to Infection with Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus. Emerging infectious diseases. 23:2 enllaç: https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/23/2/16-1239_article
Per cada espècie d’ésser viu sobre la Terra hi ha una panòplia de virus diferents capaços d’infectar-lo. Això converteix aquests petits éssers en la major font de biodiversitat sobre la Terra amb el permís dels bacteris. Els núvol poblacional viral, bigarrat i complex, és el que alguns venim a dir “virosfera”, de la que, com a la resta de la natura, en coneixem solament una petita part. A més aquesta petita part està esbiaixada pel nostre interès, ja que practicant un antropocentrisme fins a cert punt explicable, coneixem millor els virus que ens interessen des d’el punt de vista de la salut, els virus que ens infecten, en afecten, a nosaltres, als nostres ramats, o a les nostres collites.
I com arribem a aquesta conclusió tan agosarada. Ja fa 20 anys que el viròleg Stephen Morse va suggerir que hi havia un milió de virus que infectaven vertebrats (pel senzill càlcul de assumir la presència d’un mínim de 20 virus per cadascun dels 50.000 vertebrats del planeta). Vint no és un nombre massa alt; penseu en virus que infectin l’espècie humana i molts hi arribareu sense gaire esforç; i recordeu que nosaltres som una espècie més, i no el cim de res. Per exemple, si parlem d’herpesvirus n’hi ha vuit que infecten a humans, però hi ha nou que infecten equins i 5 que infecten bovins…si això es representatiu, i pensem en les més de 5400 especies de mamífers (que són aquells descoberts, no els existents) tenim un nombre d’herpesvirus més que considerable. Si obrim el focus veurem però que també hi ha herpesvirus que infecten aus, rèptils, amfibis i cadascun d’aquestos excedeixen en nombre als mamífers. I ara ens aturem perquè si incloem en l’equació als invertebrats, la complexitat dels quals ultrapassa a la dels vertebrats, el cap ens començarà a rodar. Però quan heu pensat en virus que ens poden infectar a l’espècie humana potser heu comptat un parell d’herpesvirus (família Herpesviridae) però també, potser, el virus de la hepatitis A, o el poliovirus, de la família Picornaviridae; el virus de la verola (família Poxviridae); el virus de la febre groga, o el dengue, o el virus West Nile (família Flaviviridae); els rotavirus (família Reoviridae), els astrovirus (família Astroviridae); el virus de la grip (família Orthomyxoviridae) el virus de la immunodeficiència humana (un lentivirus de la família Retroviridae). I ara hem de pensar que aquestes famílies víriques potser tindran la mateixa distribució i variació que la família Herpesviridae. I que tenim molts virus pendents de ser classificats, encara. I a tots aquests virus cal afegir els virus no patògens, que circulen silenciosament i que probablement excedeixen en nombre als coneguts. I els virus de plantes, i els virus que infecten bacteris, i els virus que infecten fongs, i els virus que infecten paràsits. Que passa, doncs, amb les virus desconeguts? Podem aixecar una mica el teló?
Fa uns anys es feu un estudi a partir de poc menys de 2000 mostres (orina, hisops bucals o de gola, femtes) d’un ratpenat frugívor (sí, els que s’alimenten de fruites), el Pteropus giganteus, i es cercaren seqüències virals per la reacció en cadena de la polimerasa (PCR), el seu viroma*. L’elecció de l’animal no fou baladí ja que se sap que els ratpenats hostatgen molts virus diferents, alguns patògens d’humans, com el virus Nipah. Els assajos de PCR es dissenyaren per detector virus de nou famílies virals. Es detectaren al final 985 seqüències víriques de 7 famílies virals, que incloïen 11 paramyxovirus (Nipah i deu nous virus), 14 adenovirus (13 d’elles nous, no descrits fins ara), 8 astrovirus (tots ells nous), 4 diferents coronavirus, 3 polyomavirus (tots nous)…i molts herpesviruses, nous també. Per mes detalls veure enllaç http://www.virology.ws/2013/09/06/how-many-viruses-on-earth/
Per tant si no tenim més virus descrits és per no cercar de forma exhaustiva i organitzada.
Sí, sí, això està molt bé, tot plegat, però…quans virus hi ha a la Terra?
En una entrada anterior havíem parlat que nosaltres estem plens de bacteris. Una part del nostre pes són bacteris, el nombre de bacteris excedeix en nombre de les cèl·lules eucariotes del nostre cos. Que pensaríeu si us digues que el nombre de virus excedeix al de bacteris. Som un portaavions viral. I aquí és on més clarament veiem que es trenca la relació mediàtica entre virus i malaltia. La majoria dels virus del nostre cos son “innocus”, no patògens. Certament hi ha bad guys, però son minoria. Con es va comentar prèviament (entrada 16, dedicada als norovirus) en un gram de femtes d’una persona infectada por haver-hi més de 108 virions (100.000.000 partícules víriques). Però quan estem sans també excretem valors semblants, tota una caterva de centenars d’espècies de virus diferents, en cada gram de femtes. Es tracta de virus, els bacteriòfags, que infecten els nostres bacteris intestinals, encara que també podem alliberar virus que adquirim al consumir aliments o aigües contaminades, els virus entèrics, i que poden propagar-se en el nostre tracte gastointestinal, arribant a l’exterior amb les nostres femtes, moltes vegades sense que ens adonem (infeccions asimptomàtiques). També podem alliberar virus a través de totes les nostres secrecions orals, nasals, oculars, vaginals, etc. I el nostre patró d’alliberament de fraccions del nostre viroma canvia d’individu a individu, i dins d’un mateix individu canvia amb el temps. I el que val per nosaltres val per la resta d’animals, en major o menor grau.
Però nosaltres o la resta dels animals tenim un cert pes a la Terra però res comparable amb el volum i la masa de l’aigua de mar.
Des de fa més de 20 anys se sap que en un litre d’aigua de mar hi haentre 109i 1010partícules víriques. Aquestes concentracions no són fruit d’un estudi aïllat si no que s’ha corroborat a diferents localitzacions i per diferents autors, amb algunes variacions (hi ha més virus a les aigües costaneres i al volum d’aigua on arriba la llum, la zona fòtica, on hi ha més activitat metabòlica, més vida). Si es calcula que la quantitat d‘aigua total a la terra està al voltant de 1.386.000.000km3, comencem a adonar-nos de l’enormitat dels números. Recordeu que 1 km3 son 1.000.000.000.000 litres, i ara recordeu que les estimacions parlen de 1010 partícules víriques per litre. ¿Que us surt? A grosso modo estaríem parlant de 1031 partícules víriques. I mirem per on algunes estimacions indiquen que el nombre de virus sobre la Terra podria assolir la xifra de 1031(Wobus & Nguyen, Curr Opin Virology 2012, 2:60-62). Aquest nombre és 10 vegades més alt que el nombre de procariotes (bacteris) estimat per a tota la Terra.
De fet, en el cos humà s’estima que hi ha 10 bacteris per cadascuna de les nostres cèl·lules i probablement hi ha 10 partícules víriques per cada bacteri.
I ara que sabem l’enormitat numèrica de virus de la nostra virosfera, quan pesarien? Ja sabem com de petits són els virus però una mica sí que pesen i de mica en mica s’omple la pica, que diuen. Si assumim que una partícula vírica mitjana “pesa” al voltant de 10 attograms (10-17 grams; un attogram= 10-18 grams),un senzill càlcul ens diria que la masa total de la virosfera terrestre és de unes 108 tones (100 milions de tones). La masa de la biosfera s’estima en unes 75.000 milions de tones. Els virus són poc cosa, doncs? Bé, si la masa total de la població humana està estimada en 250 milions de tones; el total de animals d’aprofitament ramader, 700 milions de tones, i els cultius, 2.000 milions de tones, jo no diria que són poca cosa tenint en compte la seva mida.
A la vida, la mida no és mesura d’importància.
Però aquesta, aquesta és una altra història.
————-
* Viroma: per viroma entenem el conjunt de genomes de virus present en una mostra determinada, que considerem representativa d’un ambient, o un organisme, sa o malalt. Per extensió, és la població viral de l’esmentat ambient o animal.
comentarisviruslents 
Comentarios recientes