comentarisviruslents

Aquest blog és una seguit de comentaris personals i probablement poc transferibles sobre ciència i política.

Archivos por Etiqueta: zoonosi

Comentaris virus-lents (261): Virulència o no virulència? Res està garantit.

Deja un comentario Publicado por en junio 11, 2023

Llegit aquesta revisió amb certa cura (veure… https://link.springer.com/article/10.1007/s42977-023-00159-2), alguns detalls relevants.

El primer històric: a inicis del 1900 aparegué la hipòtesi de l’avirulència evolutiva, que deia que la virulència d’un patogen era esperable que minvés a zero en el curs de la seva evolució. No és d’interès per a cap patogen posar en perill o matar el seu hoste, si el necessita per replicar-se, propagar-se. No hoste, no patogen, en breu.

Ja a les darreries del segle XX, aquesta hipòtesi va ser reptada per un altra, que es pot entendre com un pas enrere en les assumpcions de la no virulència. És la hipòtesi del bescanvi o del compromís transmissió i virulència. En la base és igual; des d’un punt de vista evolutiu no resultaria bo que el patogen matés l’hoste ABANS de ser transmès a un altre hoste. Però, s’accepta que les infeccions causa danys inevitables en l’hoste; per tant més patògens circulant, més transmissió i més virulència (a nivell de població). Al patogen l’interessa un hoste actiu, que ajudi a la transmissió, i això no passarà si l’hoste emmalalteix massa ràpid o molt (simplifico aquí), respecte altres variants que afecten a l’hoste però no prou com per impedir que es relacioni i transmeti a altres hostes susceptibles. No es parla ja de no virulència final, sinó d’un nivell de virulència òptima (i assumim, egoistament, no gaire elevat). Però aquesta explicació plana i senzilla del desenvolupament matemàtic es basa en una sèrie de assumpcions. Anem a veure-les, en forma de decàleg:

  1. El patogen es transmet per contacte entre un hoste infecciós i un de susceptible (no es transmet t per aigua, vectors o superfícies).
  2. La infecció obeeix la llei d’acció de masses, és a dir, la probabilitat de contacte entre un infectat i un susceptible depèn sol de la seva proporció, o densitat, respecte el total de la població.
  3. Els patògens solament persisteix viables en hostes vius.
  4. No hi ha coinfeccions amb altres llinatges o variant del mateix patogen.
  5. No hi ha fenòmens d’interferència amb altres patògens; altres patògens circulants no impedeixen o faciliten la infecció i els seus efectes.
  6. La mortalitat en l’hoste és independent, no és una variable, de l’edat del mateix, és manté constant.
  7. La replicació del patogen és detrimental, perjudicial per l’hoste i això portaria a un escurçament del període infecciós.
  8. La immunitat és duradora, molt duradora, i el patogen no evoluciona per escapar a ala immunitat generada.
  9. El compromís entre la taxa de transmissió per hoste i la taxa de mortalitat induïda per malaltia per hoste s’ajusta a la llei de rendiments decreixents
  10. El patogen és un especialista de nínxol, o hoste, i o pot infectar altres espècies.

Ara, amb el coneixement que tenen comptin quantes d’aquestes assumpcions són incomplides per SARSCoV2. I pensin aleshores si l’equació hipotètica es podria aplicar o si no podria donar un resultat diferent.

Cap d’aquestes hipòtesis explica la realitat, i és que la virulència no té direcció pre-definida en un sistema amb tants factors i fenòmens epistàtics possibles. Jo cercaria altres coses en les que il·lusionar-me.

El segon, un resum també històric, una lliçó apresa. Fa un segle hi hagué una altra zoonosi. És un salt d’amfitrió ben documentat amb la seva posterior epidèmia que encara perdura. Implicà 2 espècies de retrovirus, virus d’immunodeficiència de simi que es van convertir en els virus de la immunodeficiència humana 1 i 2 (VIH). (veure https://www.futuremedicine.com/doi/10.2217/fvl-2017-0042). La SIDA, la malaltia causada pel VIH, fou “detectada” per primera vegada com una malaltia “nova” als anys 80, i s’ha seguit l’evolució dels virus. S’esperava (recordin les dues hipòtesis explicades en un fil previ) que la letalitat de la infecció pel VIH ho faria disminuir. Això és el que es va trobar a Uganda (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5115872/), però, ai las, això no es general. La virulència no va canviar a Suïssa (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16549973/) i va augmentar a Itàlia (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2682199/), els EEUU (https://www.nature.com/articles/s41467-019-13723-z), i als Països Baixos https://www.science.org/doi/10.1126/science.abk1688).

Con veuen, cap direcció clara i definida. No pensem en la inexorabilitat de la benignitat, a llarg termini. Aquest miratge farà no preparar-nos prou, ni prou bé. Si és que això és possible i no un delicte de presumpció.

Però aquesta, aquesta és tota una altra història.

evolució, salut pública, SARS coronavirus, selecció natural, variabilitat vírica, VIH/SIDA, virologia, Zoonosi , , , , , , ,

Comentaris virus-lents (257): Marburg, una història d’infecció ocupacional i una lliçó de Bioseguretat.

Deja un comentario Publicado por en diciembre 3, 2022

Demà seré a Marburg, on demà-passat visitaré una instal·lació de màxima biocontenció per una idea que portem al cap. A les instal·lacions de màxima biocontenció es treballa amb virus potencialment mortals, o més correctament, probablement mortals i força transmissibles. Però l’enfilall no va d’això. Ara que estem deixant de dir #monkeypox per dir #mpox, #Marburg té l’honor d’haver posat nom a un dels filovirus més mortals, el virus de Marburg. Vet aquí com es va descobrir.

El brot va començar a principis d’agost de 1967 quan, a Marburg i Frankfurt, 30 persones van emmalaltir i més tard dues més a Belgrad (actual Sèrbia, aleshores Iugoslàvia). Sospitosament, o “casualment” les persones infectades treballaven o tenien relació amb tres laboratoris geogràficament dispersos (recordin Frankfurt, Marburg, i Belgrad) que, es va saber després, havien rebut diferents lots del mateix carregament de micos verds africans. El brot de virus Marburg va totalitzar 25 infeccions primàries amb set morts, i sis casos secundaris, sense casos letals. Temps després es va detectar el 32é cas, per serologia.

Com va anar la seqüència de fets?
Es començaren a detectar, a l’agost de 1967, persones que ingressaven a hospitals universitaris de Marburg i Frankfurt amb símptomes inusuals. Molts foren pacients inicialment tractats a domicili els primers dies, la fase 1, en els que manifestaven febre alta (39ºC o més), fort malestar, mal de cap, miàlgies, uns símptomes que podrien associar-se a un fort procés gripal. Els símptomes no foren massa alarmants els primers 3-4 dies, però aparegueren símptomes addicionals als 6-7 dies que determinaren el trasllat als hospitals, ja massa tard, perquè alguns pacients morien per xoc hemorràgic greu a les poques hores, o dies. Aquest xoc hemorràgic es va produir en 1/4 part dels pacients; tots els que el patiren, moriren. Els primers infectats (els possibles casos índexs) foren treballadors de laboratori que executaven necròpsies a micos verds africans importants. Aquesta dada, però, va surar després.

Micrografia de virus de Marburg (microscopia electrònica)

Retrospectivament (un cop conegudes les dates d’inici de símptomes i quan els afectats havien tingut el contacte o exposició) es pogué concloure que el temps d’incubació de la malaltia del virus de Marburg oscil·lava entre els 5 a 9 dies, mitjana en 8. La ratio de les infeccions secundàries, aquelles que són generades per cada cas índex o primari, va ser de 21:3 a Marburg, 4:2 a Frankfurt i 1:1 a Belgrad. Clarament una infecció a la que li costava auto-sostenir-se, com a mínim considerant els valors de Marburg. I per cert, les infeccions secundàries foren nosocomials, i afectaren a personal sanitari que va atendre, en primer instància, a infectats. Es donaren casos d’infecció per auto-inoculació inadvertida; punxades amb agulles; en un altre cas, un tècnic patòleg es tallà amb un ganivet l’avantbraç durant una autòpsia. Problema. No es va descriure transmissió aèria entre humans; com a exemple, el d’un jove que dormia al mateix llit amb el seu germà només un parell de dies abans de morir; el germà no va desenvolupar la malaltia i fou seronegatiu a la infecció per virus de Marburg sis mesos després.

Al principi de la investigació, es va adonar d’una curiosa coincidència; els pacients de Marburg eren empleats de Behringwerke, un productor de sèrums i vacunes; els de Frankfurt ho eren de l’Institut Paul Ehrlich, un institut dedicat també a sèrums i vacunes. El tercer focus, el cas principal a Belgrad, resultà ser un empleat del Institute Torlak Implicat en una prova amb vaccins “vius”, no inactivats. Les tres institucions tenien com activitat, entre altres, la producció i assajos de seguretat del vaccí de la poliomielitis NO inactivat. I les tres institucions tenien micos com a model experimental. I tots els pacients, indistintament del lloc, van tenir contacte amb sang, òrgans i cultius cel·lulars de monos/es verds africans (Cercopithecus aethiops, ara Chlorocebus aethiops), que s’empraven per avaluar la seguretat de les vacunes.
Òbviament, si en tres llocs diferents, l’únic puc de connexió entre els infectats que es trobà foren els micos, era altament probable que fossin ells els encomanadors. I així fou…

La recerca es remuntà als micos. Els micos són animals d’experimentació que es fan servir en la darrera etapa dels assajos pre-clinics, tot just abans de començar fase clínica I. Un proveïdor habitual de micos en aquella època era a Uganda, i els exportava directament a Frankfurt. Però a causa de la Guerra dels Sis Dies (5-10 de juny de 1967), l’avió tingué d’aterrar a Londres, on van quedar aturats perquè els treballadors de l’aeroport estaven en vaga. Els micos dormiren alguns dies en un magatzem d’animals, i poc després volaren ja cap a Frankfurt i d’allà foren dispersats els mesos de juny i juliol cap als 3 llocs esmentats. D’acord amb les noticies del l’època dos micos escaparen del carregament quan estaven sent transportats al magatzem d’animals a Londres. Els animals foren trobats alguns dies després, capturats i enviats separadament cap a Frankfurt. Sortosament, o no estaven infectats en aquell moment o encara que infectats, no pogueren transmetre la infecció. Va ser el processament posterior dels micos per al cultiu cel·lular als tres llocs el que va provocar els brots; una infecció laboratorial, o com a mínim ocupacional. Es creu que els micos venien ja infectats a Uganda, encara que també seria possible la infecció a partir d’altres animals emmagatzemats a Londres, amb els que compartiren espai i qui sap que més coses (tanmateix els que vingueren per un altra via, Munich també mostraren mortalitat significativa).
Tanmateix, hi havia senyals que s’hagués d’haver tingut en compte. Prenguem el cas de Belgrad.

En les dues darreres setmanes de juliol del 1967, l’institut Torlak rebé tres lots de 100 micos (Chlorocebus aethiops) cadascun. Dos enviaments arribaren via Londres, l’altra per Munich. 12 animals (dels tres lots) moriren durant el transport. La resta, 288, foren deixats en quarantena, un cop arribats, per 40 dies, cada lot en una sala independent. Durant aquesta quarantena, un NOMBRE INUSUALMENT GRAN de micos anaren morint, 46/99 (46%) del primer lot; 20/95 (21%) del segon; 30/94 (32%) del tercer (podeu veure la seqüència en la present imatge). Es van necròpsiar alguns dels animals morts (2, procedents del 3er enviament, via Londres), el 25 d’agost, i va ser el veterinari que va fer les necròpsies qui es va infectar dies després (també a la imatge). Aquell dia va haver un petit incident que es va reportar, i el dia 30 la mateixa persona va fer mes necròpsies amb un segon col·lega.

Una elevada mortalitat no tindria que haver aturat totes les activitats amb aquests animals, incloent el processat de les mostres obtingudes fins trobar l’agent causal? Són primats, i la proximitat evolutiva fa que la immensa majoria d’allò que ens afecta, els afecta i a l’inrevés. Mortalitats del 30-40% no es poden despatxar amb unes poques necròpsies, “ex post”.

Des d’aquell esclat només dos brots causats per Marburg han superat el centenar d’infectats; un a República Democràtica del Congo (1998-2000 amb 154 infectats i 128 morts, i un altra a Angola, amb 252 infectades i la esfereïdora xifra de 227 morts (taxa de mortalitat del 90%). Si volem més detalls, a … https://www.cdc.gov/vhf/marburg/resources/outbreak-table.html#six

Els pacients que sobreviuen tenen, sovint, una lenta recuperació hospitalària complicada amb infeccions secundàries. I el síndrome post-infecció implica seqüeles perllongades, amb disfuncions neurocognitives. També està descrita la reactivació, com per ebola, ja que MARV podria persistir per any en alguns òrgans o teixits concrets dels individus guarits de la infecció aguda.
NO hi ha vaccins ni antivirals disponibles per tractar o prevenir la malaltia causada pel virus Marburg.

Bonus track, no és Marburg, sinó Reston però si poden rescatar la sèrie “Hot Zone” i se la miren amb aquestes entrades al meu blog al costat, aprendran algunes coses divertint-se (potser). Es un altre cas de (potencial) brot amb agent disparador un filovirus, en aquest cas Reston, rigorosament històric, i alhora, proveïdor de lliçons a aplicar al futur.

https://comentarisviruslents.org/2019/12/24/comentaris-virus-lents-226-the-hot-zone-a-la-caca-derrades-i-llicencies/ i la segona part aquí… https://comentarisviruslents.org/2019/12/31/comentaris-virus-lents-227-the-hot-zone-a-la-caca-derrades-i-llicencies-lepileg/

Bonus track 2. Aquest article es llegeix com una novel·la a la recerca d’un assassí. És una molt bona investigació retrospectiva amb els seus clars-obscurs. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32404328/ 

La única manera de treballar amb aquest virus amb seguretat és disposar d’instal·lacions de màxima #biocontenció i personal ben format, i tot i així, sempre hi haurà un risc. D’aquestes instal·lacions vaig fer un enfilall, fa temps… https://twitter.com/XavierAbadMdG/status/1426592450433495046?s=20&t=uAUow7DTPavRpWcXypGlUQ

Però aquesta, aquesta és tota una altra història.

biocontenció, bioseguretat, infeccions nosocomials, salut pública, virologia, virus hemorràgics, Zoonosi , , , , , ,

Comentaris viruslents (256): Verola de mico, un toc d’atenció, en resum.

Deja un comentario Publicado por en noviembre 25, 2022

L’ACTOR
La verola de mico que està circulant en països no endèmics aquest 2022 no és la “mateixa” que es va descriure per primer cop en 1958, a Copenhaguen, en una colònia de micos cynomolgus destinada a recerca.
Per començar, fins i tot el nom és incorrecte. Estem parlant de la verola de mico , quan els primats, com nosaltres, no som el reservori. Com a exemple de la poca recerca feta (i de la dificultat de la mateixa) no es coneix, del cert, el reservori del virus de la verola de mico. Virus zoonotic, sí, que tindria com a font original alguna espècie de rosegador (esquirols, gata de Gàmbia, etc.) de les selves tropicals de l’Africa Central o de l’Oest, i que és capaç d’infectar-nos a nosaltres però també a gossos de les praderies, conills, i animals de laboratori.
Hi ha més d’una verola de mico, si donem una ullada als seus efectes. Podem distingir dos grups o clades tradicionals (fins el 2022). El clade 1 és endèmic (per tant vol dir que es manté sostingudament en circulació) a l’Africa Central, i abasta RDC, República Centrafricana, Gabon, Camerun i Sudan del Sud. La taxa de mortalitat dels infectats per aquest clade es troba entre el 6 i el 15% (una taxa gens menystenible). El clade 2 és també endèmic a l’Oest d’Àfrica (Nigèria, Libèria, Sierra Lleona, Costa d’Ivori i Camerun) i la taxa de mortalitat és molt més baixa, de l’ordre del 0,1%. La diferència entre els dos clades és minsa, des del punt de vista estructural i de composició. En els dos casos són partícules víriques grans de l’ordre de 200-250 nm, i indistingibles a simple vista (de fet, cal microscòpia electrònica) entre ells o amb el virus de la verola humana, o el virus Vaccinia. En els dos casos tenen un genoma gran, de l’ordre de 200 kilobases (kb); en comparació, recordin que SARSCoV2 té un genoma de 30.000 bases (30 kb). Codifica per gairebé 200 proteïnes; doncs bé, només un 0,5% del genoma mostra diferències entre els dos clades però són diferencies que afecten a gens de virulència (com, per exemple, un gen que codifica per a una proteïna que evita que s’activi la via del complement en l’humà, que es troba al Clade 1 però està absent al Clade 2).
El tercer clade descrit és l’actual, que derivaria del clade 2, i que seria l’únic considerat pandèmic (s’ha estès a més de 100 països amb més de 78.000 infectats hores d’ara). I sí, la mortalitat és manté entorn del 0,1%. Pensem que podria haver passat si el clade que hagués sortit de l’ampolla (la seva àrea geogràfica clàssica) hagués estat el clade 1 o una derivació del mateix.

L’OBRA, REPRESENTACIONS
El virus de la verola de mico repetia la mateixa obra des de fa molts anys amb un discret èxit de públic, infectats. Descrit inicialment en primats el 1958, el primer cas en humans descrit for el 1970, a la República Democràtica del Congo, en un infant de 9 mesos, que es recuperà per morir poc després de xarampió. Casos en nens, 1970 i 1971 en països del Africa de l’Oest, no vaccinats front la verola humana. Petits brots en viles remotes principalment a RDC fins el 2003. El 2003 va haver la primera “gira internacional” amb un brot que afectà a una setantena de persones als USA, principalment a Texas, i transmesa per gossos de les praderies (un animal de companyia) que al seu cop l’havien adquirit de rates de Gàmbia importades amb les que havien compartir allotjament (botigues d’animals). Des d’aleshores, representacions continuades però amb baix impacte als països endèmics i alguna sortida molt puntual en forma de casos importats (persones que viatjaven a països endèmics i mostraven els símptomes un cop retornats al país d’origen, com a Gran Bretanya, USA, Singapur, Israel). Tanmateix es detectava un increment lent però constant dels casos amb els anys (i s’assignava també a una esvaïment gradual de la protecció conferida per la vacunació de la verola, que es va deixar d’administrar l’any 1980); a RDC entre 1986 i 2006 el casos es multiplicaren per 20; a Nigèria aquest increment es va veure també. El primer assaig de la nova obra a estrenar el 2022 va tenir lloc a Nigèria el 2017 (i no vam prestar gaire, gens, atenció). Abastà un mínim de 122 casos confirmats o probables i una mortalitat no negligible, del 6%, amb una mitjana d’edat dels casos de 29 anys, personal sanitari afectat i evidències clares de transmissió entre humans (no gaires casos es podien explicar per salt zoonòtic). Circulació majoritàriament urbana, no rural i també indicis clars de transmissió sexual (ulceres genitals en homes, majoritàriament, alguns dels quals patien de sífilis i VIH, veure https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/09564624221119335) que fins aquell moment no s’havien descrit.


Arriba «l’èxit».
Ben iniciat el 2022 (i amb dubtes si no s’hauria haver iniciat abans) esclata l’èxit, si bé nomes en un sector de la població. Verola de mico s’estén en una progressió més aritmètica que geomètrica en un centenar de països que mai l’havien tinguda, assolint un total de 78.000 casos amb menys d’un centenar de morts associades (dades de finals novembre 2022). Els països més impactats en aquesta gira són USA, Brasil i Espanya (fins a la data), però l’èxit (pel virus) s’ha circumscrit a un sector de la població, homes que tenen sexe (molt freqüent) amb altres homes, o MSM (al voltant del 95% de casos dels que es coneix l’orientació sexual), i ha tingut molt poc impacte en homes heterosexuals, dones i nens. Encara que s’assumeixen múltiples introduccions, alguns events multitudinaris que aplegaren milers de MSM ajudaren a la diàspora viral.

L’OBRA, ARGUMENT.
L’argument de tota infecció vírica té tres fases equivalents a inici, trama i desenllaç. Aquí podem parlar de la fase d’incubació, la fase prodòmica, i la fase eruptiva amb la manifestació de símptomes clars i la resolució final. En el primer llibret (fins el 2022) la fase d’incubació durava una mitjana de 13 dies, a la que seguia una fase prodromal de 1 a 4 dies (treien el cap símptomes inespecífic com febre alta, mal de cap, fatiga, i freqüentment linfoadenopaties), i aquesta donava pas a la fase eruptiva, amb aparició de lesions a la pell en representació centrifuga (molt freqüent a les extremitats), i que passaven per diferent etapes; màcules, pàpules, vesícules, pústules i descamació, normalment en sincronia (totes els lesions estaven en la mateixa etapa). Aquest argument generava força més impacte en infants i dones gestants que no en altres segments de la població. En funció del clade afectat la mortalitat era molt baixa (clade 1) o significativa (clade 2).


Canvis al llibret del 2022
Aparentment s’escurça el període d’incubació, que quedaria tot just per sobre dies 9 dies (dades de Gran Bretanya). En prou infectats la fase prodròmica sembla no existir, o està molt poc marcada, i passen d’una absoluta normalitat a presentar erupcions sense el pre-avís de símptomes inespecífics com febre o cansament. A més el nombre de lesions dèrmiques és molt variable (de unes poques a centenars), i evolucionen de forma asincrònica, i finalment s’acumulen, molt específicament, en zona genital, anal i perianal o en mucosa bucal (en un brot a Espanya, més del 40% dels afectats mostraven lesions en la regió oral o perioral). El que s’ha mantingut invariable és l’afectació hospitalària (baixa) i la mortalitat (de l’ordre del 0,1% o inferior), ja que el virus de gira deriva del clade 1. Hi ha hagut dos casos d’infectats joves, immunocompetents, que moriren per encefalitis però encara cal esbrinar aquest entrellat.

REBUDA DE L’OBRA.
És evident que aquesta darrera versió s’ha rebut amb molta crítica. S’hauria de preguntar un, tanmateix, perquè aquesta crítica no es feu a les anteriors representacions; certament aplegaren a menys públic però anunciaven el que vindria. Davant d’obres d’aquesta mena nomes hi ha dues respostes, els tractaments pre-exposició (NO anar a l’obra, els vaccins) o el tractaments post-exposició (llençar tomàquets a l’actor, antivirals en aquest cas). Anem per la primera resposta.


Vaccinació (no anar a l’obra). Els vaccins actualment disponibles serien el ACAM2000 (de Emergent BioSolutions), vaccí de segona generació i el MVA-BN (comercialitzat com IMVANEX o JYNNEOS), que seria un vaccí de tercera generació. El primer està aprovat al USA per a ser emprat abans o després de l’exposició a verola de mico; efectiu però associat a un increment de risc de complicacions cardíaques i encefalitis ja que és un vaccí atenuat replicatiu (que mostrava poca neuro-virulència en model animal i que provenia d’un vaccí de 1a generació però que SÍ replica en el cos del vacunat). No seria administrable a dones gestants, gent amb problemes cardíacs, o de pell, i immunocompromesos. El vaccí MVA (Modified Vaccinia Ankara) de Bavarian Nordic (BN) és un vaccí atenuat NO replicatiu, aprovat per fer front a verola a USA i Europa, també als USA (2019) per verola de mico i ara, aquest 2022 també a Europa. Aquest vaccí NO replicatiu és administrable a persones amb problemes de immunodepressió. MVA-BN també s’està prescrivint com a tractament UN COP VISTA l’obra, per reduir els efectes de la infecció, amb un màxim de 4 dies post-exposició, i en una estratègia en anella per protegir als contactes de l’infectat. L’escassedat d’aquest segon vaccí, l’únic administrable “universalment”, que precisa de dues dosis subcutànies separades per 28 dies ha fet adoptar una estratègia de inoculació intradermal fent servir només 1/5 part de la dosi emprada a l’administració subcutània i amb una única dosi/administració, per majors de 18 anys. És una “estratègia de guerra” perquè es basa en assumpcions lògiques però no provades en cap assagi clínic específic.


Llençar verdures a l’actor, fins sepultar-lo. Dissortadament no tenim masses verdures, nomes tomàquets i enciams, i nomes els tomàquets semblen efectius. El tecovirimat, aprovat a USA i Europa, és un antiviral que inhibeix una proteïna, la p37, bloquejant la transmissió cèl·lula a cèl·lula del virus. Protegeix, amb una alta probabilitat de la mort, en comparació amb el placebo segons assajos clínics, i probablement també reduiria la duració de la excreció viral i els símptomes de la infecció. El brincidofovir està només autoritzat als USA, inhibeix l’ADN polimerasa, però no hi ha masses assaigs clínics, no amb primats no humans. Però té efectes tòxics a nivell de fetge i gastrointestinals, i no és una primera solució. La resta de tractaments (gamma globulines de plasma purificat de persones vaccinades, immunoglobulines de Vaccinia, anàlegs del tecovirimat, anticossos monoclonals, etc.) o estan massa “verds” o no són massa efectius o no estan autoritzats per al seu ús amb verola de mico.

EPÍLEG

I amb això arribem al final. Altre cop una epidèmia que ens recorda que la emergència viral és un fenomen permanent i, encara que ens irriti, amb els mitjans actuals, impredible pel que fa a natura, localitzacions i magnituds. Una infecció localitzada en una zona concreta, a la que no es destinen recursos ni coneixements salta a zones no endèmiques, canviant les seves manifestacions i la població diana. Que la immunitat front un virus relacionat, com és el cas de la verola, estigui en declivi continuat al Mon, ja que es va deixar de vaccinar sobre el 1980, no ajuda, tampoc. Les contramesures ja són sabudes; millor vigilància, detecció i assistència als primers casos, desenvolupament de nous tractaments pre- i post-exposició i administració ràpida dels mateixos.


Però aquesta, aquesta és tota una altra història.

Pandèmies, salut pública, vacunació, verola, virologia, virologia social, Zoonosi , , , , ,

Comentaris virus-lents (255): Verola de mico i vaccins; dilemes.

Deja un comentario Publicado por en agosto 2, 2022

El 25 de juliol, Bavarian Nordic va aconseguir el permís de comercialització a la UE (a més de Noruega, Islàndia) per part de la Comissió Europea del vaccí Imvanex com a vaccí contra el virus de la verola del mico, després de la recomanació de l’ Agencia Europeu del Medicament EMA). El vaccí de Bavarian també ha estat aprovat pel seu ús en la prevenció de la infecció pel virus de verola del mico a EEUU i Canadà. A EU fins aquesta darrera aprovació aquest preparat només estava aprovat per a la verola (des de 2013, per adults, per sobre de 18 anys). Fins ara el subministrament i ús de la vacuna si s’aplicava sobre verola de mico seguia el criteri “off-label”.


Ara mateix aquest vaccí estaria prescrit per la immunització activa contra verola, verola de mico i la malaltia causada per infecció del virus Vaccinia en adults.

Però, què és Imvanex, també dita IMVAMUNE a Canadá i JYNNEOS als EEUU?
Imvanex, també anomenat MVA-BN, de Modified Vaccinia Ankara-Bavarian Nordic és un vaccí no replicatiu, especialment indicat per a persones immunodeprimides o amb condicions mèdiques que no recomanen la vaccinació amb vacunes de segona generació vs la verola. Alguns càlculs fets als EEUU assumeixen que un 20-25% de la població no es podria posar aquests vaccins de 2ona generació (dels que hi ha un estoc important, però NO enorme). Les vacunes de segona generació serien replicatives; el vaccí pot multiplicar-se en el cos de la persona vaccinada; els vaccins de tercera generació, com el cas que ens ocupa, són no replicatius. Si t’inoculen 10exp8 partícules aquestes seran totes els que tindràs, ni una més. Un poxvirus replicatiu, en canvi, pot replicar, multiplicar, i en alguns casos causar infecció clínica en humans alhora que suposar un risc potencial de disseminació a altres persones.


Aquesta absència de la capacitat replicativa s’ha aconseguit passant, replicant, el virus centenars de vegades en cèl·lules embrionàries fibroblàstiques de pollastre. Això ha anat degradant o allunyant el virus de la seva capacitat d’infectar humans. No genera infecció, no genera clínica, i òbviament té força menys efectes adversos comparats amb els vaccins previs.

I quan vaccí Imvanex hi ha? Totes les fonts apunten a un total de 16-17 milions de dosis produïdes, no més. Noticia dolenta addicional; la planta productora d’aquest vaccí, ubicada a Dinamarca, està tancada durant aquest 2 i 3 trimestre, i només podrà reiniciar activitats a finals del darrer trimestre del 2022. El tancament de la planta, programat, es feu abans de l’inici de la crisi de verola de mico, que ha desembocat en la PHEIC llençada per la OMS el 23 de juliol. I només Bavarian Nordic té ara mateix els drets de producció i distribució, en exclusiva.


De dosis reals, directament mobilitzables, hi ha 1 milió i escaig; 15 milions es troben en forma de bulk, a granel, i s’haurien de preparar i dosificar, i és un procés complex i regulat, per garantir seguretat.

EEUU té prioritat? Més que probablement alta prioritat. El vaccí s’ha desenvolupat amb un fort finançament per part del govern i agències dels EEUU; es parla de 2000 milions de dòlars entre el 2003 i el 2020. El govern de EEUU està en possessió o té acords de subministrament de més de 14 milions de dosis, i bona part de les dosis ja preparades també estan en els seus estocs de estratègics, de seguretat.

Seran suficients? Dependrà molt de la circulació i de com eficientment i paritàriament es reparteixin. La OMS apunta a que es necessitaran entre 1 i 10 milions de dosis. Com arriben a aquest numero? Assumint uns 20.000 casos (ja hem ultrapassat aquest nombre), caldria vaccinar a tots els contactes (molts d’aquests 20.000 han resolt ja la infecció); assumint uns 10-20 contactes per persona infectada, i tenint present que es doble dosi separada 4 setmanes es necessitarien entre 400 i 800 mil dosis. Però si l’estratègia està en vaccinar als grups de risc, llavors la demanda de dosis seria de molts milions.
Per exemple, en la situació actual podríem considerar la demanda del vaccí equivalent a la demanda de profilaxis pre-exposició (PrEP) pel que fa a HIV; en aquest cas estaríem parlant de de 2,5 a 5,5 milions de persones/dosis. l… sempre es pot administrar la primera dosi i deixar la segona a expenses d’un futur subministrament però això es trencar amb l’assaig clínic, que va aplicar doble dosi.


De tota manera, aquest vaccí demana setmanes per generar el seu efecte, i no garantirà un tall en sec pel que fa a l’increment en el nombre de casos.

Podem posar altres vaccins?
Sí i no. HI ha més vaccins, dos més, aprovats contra la verola que podrien ser emprats però…
No estan autoritzats per a ser emprats contra verola de mico; alguns tràmits caldria fer.
Un vaccí, el LC16, fabricat per una companyia japonesa (KM Biologics), és un vaccí pediàtric, per ús en nens, aprovat per la OMS contra la verola. Però Japó considera el vaccí com a una propietat i no hi ha plans de compartir els estocs, i l’empresa ha comunicat que no pot escalar la producció ni compartir-la amb països de ingressos baixos o mitjans.


També hi ha uns 100 milions de dosis del vaccí ACAM2000, de segona generació, que van contribuir a assolir la erradicació de la verola però que els experts no contemplen com a solució pel seu risc d’efectes adversos en la situació actual de risc/benefici, i ressalto això de situació actual, perquè aquest ratio canvia amb el temps.

Dubtes i prevencions.
Hi ha probabilitat mitjana que l’ús ampli, de desenes i centenars de milers de dosis pugui produir reaccions adverses no observades en els assajos clínics. Per què? Perquè en total s’han enrolat només a uns 8000 individus, de 18 fins a 80 anys (per això no està prescrita, també, per a menors d’edat) en 22 estudis en els darrers 15 anys. El número no és massa alt, recordin només la gent enrolada als assajos de seguretat i eficàcia pels vaccins de coronavirus. Caldrà fer seguiment.

Si la propagació no s’atura en les properes setmanes, la producció i disponibilitat de vacunes passarà a ser un tema “bastant” prioritari.

De: Nature; https://www.nature.com/articles/d41586-022-01421-8

Però aquesta, aquesta és una altra història.

vacunació, verola, virologia, Zoonosi , , ,

Comentaris virus-lents (254): Verola del mico; un virus més a la cerca de la seva oportunitat.

Deja un comentario Publicado por en May 21, 2022

Aquestes són unes notes sobre la surgència “inesperada” de verola de mico aquestes darreres dues setmanes.

Primer fet; cada cop són i serem més susceptibles a un poxvirus com la verola del mico perquè cada cop queda menys gent que estigui vaccinada amb la vacuna de la verola (que es considerà erradicada el 1980). De fet probablement tothom per sota dels 45-50 anys no va ser vaccinat; entre els vaccinats la protecció creuada que confereix el vaccí és del 80-85% (molt alta però no absoluta si del que estem parlant és d’aturar transmissions, que no efectes clínics). Ja s’ha descrit un cas de vaccinat de verola infectat amb verola de mico (veure… https://www.berliner-zeitung.de/mensch-metropole/affenpocken-erster-fall-in-berlin-li.229192.amp).

Segon fet; des de fa anys ja es parlava, i havia un degoteig creixents de reports de casos de infecció per verola de mico (qualsevol dels dos llinatges, en del Congo o el de l’Àfrica Occidental), i puntuals infeccions a viatgers que portaven la infecció als seus països. En els darrers 20 anys aquesta tendència ha estat creixent. Veure… https://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0010141. Aquest driver és del tot humà; augment de la degradació dels hàbitats silvestres; viatges intercontinentals de persones des de zones endèmiques a regions lliures de verola; i comerç de animals de companyia (recordin brot del 2003 als EEUU). Una pista que vam desatendre.

Tercer fet; la R0 del virus de la verola del mico sempre ha estat clarament per sota de 1 però en els darrers temps s’assumia que s’havia incrementat. També algun estudi indicava (veure… https://www.nature.com/articles/nature02104.pdf?proof=t) que, encara que amb una R0 per sota de 1, un virus com verola de mico podia ser ben capaç de fer cadenes de transmissió llargues que es podrien auto-sostenir.

Quart fet; la transmissió entre humans necessita en principi un contacte estret i intens; què entenem per contacte estret? Molta proximitat de mucoses, llavi amb llavi, secrecions com saliva, mucoses sexuals, pell amb pell. Però a més de contacte estret i intens necessita simptomatologia oberta. Dit d’una altra manera, sense tenir símptomes, sense màcules que progressen a pàpules, aquestes a vesícules i aquestes a pústules és difícil encomanar res; de la mateixa manera amb la crosta de les pústules, encara que seques i a punt de saltar un pot ser encara contagiós (veure https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/clinical-recognition.html).

Cinquè fet; ras i curt, el virus de la verola del mico com el mateix virus de la verola no causen malalties de transmissió sexual.

Sisè fet; que ja em preguntava retòricament fa 24-48 hores, la gairebé sincronia. Els casos s’han diagnosticat “d’una tacada”; en poc més d’una setmana hem tingut la descripció d’un mínim de 140 casos, amb una distribució poblacional gens a l’atzar, i concentrats en uns pocs països (2/3 parts dels casos en 4 països). Gairebé totes les persones infectades o sospitoses d’estar infectades són homes amb edats per sota dels 50-55 anys, i uns quants manifestaren ser bisexuals o tenir sexe amb altres homes. Assumint un període d’incubació de 6 a 14 dies amb un límit amb 21 dies estaríem dient que el virus tingué alguna gran oportunitat a finals d’abril; una gran oportunitat és un lloc on entrin una o més persones que inicien la seva contagiositat i que tinguin contacte estret amb moltes més persones per un o més dies; després aquestes persones tornen a les seves ciutats i pobles i en funció dels seus contactes poden donar transmissions secundaries (amb menys efectivitat, probablement). Sense aquest lloc, aquesta congregació de persones, si esperem infeccions esporàdiques, la sincronia és molt més difícil.

Setè fet; si estem parlant que aquest virus ha estat oportunista i ha aprofitat un succés concret per fer tota una demostració de super-disseminació, vol dir que si li barrem el pas a altres events retornarà als nivells habituals. No hauria estat un canvi de patró de transmissibilitat del virus, i els estudis preliminars de seqüència dels actuals aïllats de verola del mico no veuen diferències respecte els virus aïllats a Nigèria el 2018 (veure… https://virological.org/t/belgian-case-of-monkeypox-virus-linked-to-outbreak-in-portugal/801/3); simplement hauria trobat una combinació favorable, generada per un hoste susceptible, en aquest cas, els humans. Com deia en uns tuits fa 24 hores; en una relació de parella, com és la de hoste/paràsit, els canvis poden venir per les dues bandes.

Darrer fet, gairebé un prec, el que ha de quedar meridianament clar és que NO podem acceptar una transmissió global, ni de baixa intensitat, de #verolamico, o #pigotademico, o #monkeypox «perquè és molt més lleu i inofensiva que el virus de la #verola». Aquest camí no ens convé transitar-lo, de veritat. No ens calen més virus propagant-se sense massa control, encara que aquest sigui un virus gran, DNA, poc amic de les mutacions, és a dir, relativament estable. Jo no el posaria a prova. Adormim-lo.

Però aquesta, aquesta és tota una altra història.

reservori animal, salut pública, verola, virologia, Zoonosi , , , ,

Comentaris virus-lents (253): Reflexions i lliçons per aprendre (?) de la CoVID19.

Deja un comentario Publicado por en marzo 21, 2022

Estem en mig (sí, m’han llegit bé, en mig) d’una pandèmia causada per un coronavirus, un sarbecovirus, el SARSCoV2 que causa al CoVID19, i és evident que el focus ha d’estar en administrar el màxim de vacunes possibles (i si és possible, primer als grups de risc, però no a escala local sinó global), desenvolupar nous vaccins i tractaments (antivirals entre altres) i recolzar-se encara, on calgui, en mesures no farmacològiques (mans, mascaretes, distància) per reduir l’impacte i la mortalitat del virus. Però això, com diria un metge, és curar i el que caldria és… mirar de prevenir.


Mentre no fiquem fermament el focus en la interfase i relacions entre el compartiment silvestre i els humans la història està condemnada a repetir-se. Fins i tot si ens focalitzem en aquestes interaccions zoonotiques es pot arribar a repetir una pandèmia, però sempre ens agafarà més preparats.


L’espècie humana és una més dintre del continu d’espècies de mamífers. I les malalties que considerem humanes, des d’un punt de vista històric van tenir en els altres animals el seu inici; i és possible que si alguns animals parlessin ens llencessin acusacions semblants (zoonosis reversa). Així, se sap que el HIV té un dels seus orígens en el virus de la immunodeficiència de simi, i que saltà diversos cops a humans, fa aproximadament un segle, al centre d’Àfrica. En menys d’una dècada hem tingut no menys de 5 brots epidèmics d’Ebola, un d’ells (2014-2016) de dimensions descomunals (29.000 infectats, 11.000 morts) i té el seu reservori en ratpenats. Zika es va passejar per tot el planeta entre 2015 i 2016 (amenaçant les olimpíades a Brasil). I no s’ha d’oblidar SARSCoV, que no fou pandèmic però si ruixà amb casos o morts a tots els continents (2002-2004). Però és que els herpesvirus porten centenars d’anys entre nosaltres i van saltar del compartiment silvestre, i per exemple, el xarampió és un morbillivirus amb un origen comú amb el virus de la pesta bovina (i començà a afectar-nos fa més de 5000 anys, en l’època de domesticació del boví). Precisament aquest dos darrers exemples fan palès que de zoonosis ha hagut sempre, i que no hem de considerar-nos “el final de res”, com si virus i bacteris tinguessin com a destí acabar-nos infectant. Simplement, nosaltres som barrejats amb altres especies i els virus, i els bacteris, de tant en tant, salten cap a nosaltres, i una de cada tantes, ens “travessen”, desencadenant una malaltia amb clínica evident…i transmissible. Hi ha moltíssims salts entre reservoris animals, espècies intermediàries, noves especies hostes finals, i no sempre estarem en la mateixa baula d’aquesta cadena.


El problema està en la freqüència, en l’increment de freqüència dels salts zoonotics. Estimacions, possiblement subestimacions, parlen de l’existència de més de 1,7 milions de virus en el compartiment animal, dels quals entre 1/3 i la meitat tindrien potencial zoonotic. I, a banda, hi ha reservoris no vius, com seria el permafrost i el seu desgel. Pedrera, fent servir un símil futbolístic, hi ha, i força. Sense amagar la millora dels sistemes de detecció i vigilància és evident que des de fa unes dècades es detecta una acceleració d’aquestes invasions, algunes de les quals es queden (per sempre, com SARSCoV2, que no serà eradicable), altres malviuen sense acomiadar-se (com MERSCoV que mai s’enlairà), i altres fracassen (com SARSCoV, sortosament).


Però, hem de vigilar a totes les especies que comparteixen amb nosaltres la Terra, o hi ha més aviat uns “sospitosos habituals”? Els primers on mirar seria els mamífers, però no sempre la font original serà el problema a abordar. I per font original, en aquesta pandèmia, tindríem els ratpenats, que hostatgen un nombre indeterminat, però probablement alt, de Potential Pandemic Pathogens, o PPP. Tanmateix, és altament improbable, que no impossible, que un virus de ratpenat pugui fer un salt zoonotic exitós DIRECTE a l’espècie humana. És més segur, si es vol fer una vigilància efectiva, concentrar-se en espècies que interactuen molt més amb els humans, com serien els porcs (font d’aliment), o els rosegadors (que s’han adaptat perfectament al nostre hàbitat) o aquells dels que som parents propers, els primats, els virus dels quals són probablement del tot intercanviables amb els “nostres” virus (només cal recordar el virus de la verola del mico, o monkeypox).


Hi ha més especies de peixos i aus (i aquí ens vindria al cap els virus de la influença aviaria altament patògena, HPAI, per exemple H5N1 o H7N9) que de mamífers però la distància filogenètica entre ells fa que sigui molt reduïda la probabilitat que es doni una exitosa transmissió inter-espècies. Un ull en els HPAI sí caldria mantenir-lo, però.


I si en lloc de vigilar transmissors ens concentréssim en els virus “per se”? En aquest cas, clarament caldria concentrar-se en els virus de transmissió respiratòria, i aquí estaríem parlant de paramixovirus (virus Hendra i Nipah), virus influença (grip, i tenim un descripció recent de l’acció d’un H9N2, d’aus, sobre teixons asiàtics) i coronavirus (dels que tenim exemples a ratpenats, rosegadors i porcs, mira per on, grups d’espècies esmentades al paràgraf anterior). Tots ells, virus ARN; important la seva capacitat de mutació, que els dona plasticitat DESPRES del salt (i aquí cridem de nou a SARSCoV2 que en les seves primeres propagacions en humans no era del tot eficient en la seva transmissió; la variant de Wuhan tenia una R0 de 2-3; l’actual variant Omicron està, en un càlcul conservatiu, sobre 9-10; la lliçó de tot plegat és que no cal ser extremadament eficient i adaptat per disparar una pandèmia). I important també la seva capacitat de recombinació, que permet assajar canvis de gran abast (amb el risc conseqüent de fracassar i no ser viables).


El cas de SARSCoV2 ens mostra altre perill; l’aparició de coronavirus que s’adaptin molt bé a una espècie però que sigui relativament generalistes i puguin vessar sobre diverses (moltes) espècies. Si SARSCoV2 no serà eradicable és, entre altres motius, perquè sabem que es propaga amb facilitat a felins (gats, lleons, tigres), visons, rosegadors com hàmsters, ungulats com els cérvols de cua blanca (que han rebut aquest coronavirus a través de diversos salts DES DE els humans); massa reservoris, connectats, com per plantejar-se la seva completa eliminació.


On caldrà vigilar? No podem controlar totes les interaccions i punts de inter-relació silvestre-humà. No té sentit (per mi) fer una vigilància a gran escala del viroma (un pool en continua, i per a la nostra escala temporal, ràpida evolució) i bacterioma, potencialment pandèmic, de les especies silvestres. Doncs per estalviar esforços i ser eficients (encara que se’ns pot escapar algun salt) cal concentrar-se en els punts calents de la interfase; treballadors de granges intensives i extensives, escorxadors; venedors d’animals silvestres vius (molt principalment el continent asiàtic, i aquí, vergonya i desvergonyiment per a Xina, que va ser avisada per la natura i per la OMS del que suposa el comerç intens i extens, en condicions lamentables, amb animals silvestres, i que en 15 anys NO HA FET RES al respecte), i per exemple, a casa nostra, els treballadors de centres de recuperació d’animals, que ens servirien tots d’antenes de detecció. I si jo tingués d’escollir, els col·lectius marcat en negreta; un per la freqüència i intensitat de les interaccions; el segon perquè hi ha molta vida més enllà dels animals domèstics.


Però això vol dir invertir diners durant anys sense tenir un resultat clar, ni definitiu. Un esforç que pocs estats estan disposats a fer, encara que potser l’abordament hauria de ser global.

Però aquesta, aquesta és tota una altra història.

eradicació, Henipavirus, influenza aviària, MERS Coronavirus, Pandèmies, reservori animal, SARS coronavirus, variabilitat vírica, viroma, virus hemorràgics, xarampió, zikavirus, Zoonosi , , , , , , , , , , ,

Comentaris virus-lents (251): SARSCoV2 i CoVID19: Quatre notes tal com raja, 2020, any 1.

Deja un comentario Publicado por en enero 1, 2022

Aquest resum s’ha fet tal com raja, sense cap edició ni ajust més enllà de les errades tipogràfiques. El resum mental del 2020.

El gener del 2020 em vaig començar a interessar per un brot del que després resultaria ser un coronavirus però que en aquell moment era només un agent causal no identificat de pneumònia en uns clústers (agrupacions) particulars de persones, associades amb una certa localització (el mercat d’animals vius de Huanan en la ciutat de Wuhan). Com a nota personal jo estava a Xina a finals de gener d’aquell any, això sí a uns 3000 km de distància.

No soc cap oracle; amb la informació disponible aquells dies vaig plantejar-me que estàvem davant d’un salt zoonotic d’un virus que impactaria en una ronda de replicació i que possiblement no es podria sostenir continuadament entre humans. Pocs dies després aquesta baula, la transmissió sostinguda entre humans, es va confirmar i això va canviar el escenari. Un virus respiratori que es transmet consistentment és tot un problema, més encara si, i això ho he remarcat molts cops, es troba amb una població verge, naive, immunològicament.

Però si algun estat podia aturar el virus, entès el conflicte com una batalla, podia ser Xina, que actua sobre la seva població com faria un virus, implacablement. El miratge va durar un parell de setmanes, quan es van començar a descriure casos als països limítrofes, com Japó. Encara podia ser un SARSCoV, que arrencà el 2002 i es declarà eliminat a finals del 2003. Però no, quan van arribar informes dels primers casos a Itàlia, precedits per informes preocupants, tot i la censura, des de Iran, jo sabia íntimament que arribaria a Catalunya però encara pensava que l’afectació seria gestionable. Això sí, molt més per sobre de l’afectació de la grip, en això s’ha de dir que els antics responsables sanitaris a Catalunya van estar TOTALMENT desencertats (ho vaig dir molt diplomàticament en una entrevista, s’ha de dir que em vagi mossegar fort la llengua). Un virus nou, que venia amb Case Fatality Rate del 3-4%, i que afectava especialment a la gent gran NO era una grip en aquell moment.

Els criteris per fer les proves diagnòstiques des de finals de gener i durant tot el mes de febrer eren indignants per restrictius. Que només es fessin proves a gent que venia de la Xina, quan se sabia que el virus ja estava fora de Xina i no es fes prospecció per simptomatologia compatible va ser, per mi, una irresponsabilitat. A més a mitjans de febrer, en una conferència, m’esgarrifà la poca capacitat analítica/diagnòstica que va indicar un alt responsable d’un important hospital de Barcelona; quan a Xina s’estaven fent milers de PCRs aquí es comentava que no teníem més capacitat (màquines, reactius, personal, etc.) que fer unes poques desenes. D’aquí venen una part dels mals posteriors, també.

Tot i així, i els casos que es desfermaven a Itàlia jo tenia molt clar que el virus ens arribaria, tot i certa majoria d’opinió publicada contraria, però (errada) considerava que en funció de la R0 teòrica i el sist. sanitari podríem acabar amb uns quantes desenes de casos. Ja veuen que no soc oracle. Així ho vaig comentar en alguna entrevista. Alhora, considerava que la declaració de Public health emergency of international concern, seguint les International Health Regulations (IHR) del 2005, per part de la OMS es quedava molt curta i que calia declarar pandèmia (declaracions meves de finals de febrer). La OMS trigà fins l’onze de març del 2020. No hagués canviat gaire res perquè recordin el que he comentat diversos cops; quan veiem els efectes de SARSCoV2 les causes són mínim, d’una setmana abans, les hospitalitzacions de dues setmanes abans i les morts de 3 o 4 setmanes abans. Però sí, en la meva opinió la OMS va actuar o alertar massa tard, encara que després ha recuperat un paper d’assessor informat correcte.

Després va venir el confinament, que a mi i a uns quants no ens afectà per estar en instal·lacions crítiques. I la mancança infame de EPIs i reactius (s’ha de dir que encara hi ha fortes tensions en els mercats per això, i que els terminis d’entrega son més llargs i la major part dels materials bastant més cars). Una pregunta; tenim ja una reserva estratègica d’equips de protecció individual? S’ha fet cap passa per generar capacitat de país per produir-los i no dependre totalment de l’exterior? Aquestes preguntes apliquen també als tests diagnòstics, per cert.

I els esforços de tot el personal sanitari, i dels tècnics de diagnòstic, i de tot el personal dedicat a logística, i de la població en general, però no ens enganyem, la feina dels primers sempre va ser molt més exposada, mai ha estat prou ponderada i el que puc dir és que mai serà prou recompensada.

Després van venir els passo vacil·lants cap a la nova normalitat, les xerrameques poc informades sobre l’estacionalitat del virus (el virus pateix per la calor i la radiació ultravioleta però per que aquests dos factors actuïn cal una variable més, temps i compartir terrassa a curta distància d’un infectat durant desenes de minuts no seria el millor escenari), i tota la mentida de les superfícies.

Aquest tema mereix un capítol apart. Des del principi de la pandèmia i fent servir la informació d’altres virus embolcallats (amb envolta lipídica), con altres coronavirus, els virus influença, etc. hom podia saber (jo sabia) que les superfícies mai serien vies principals de transmissió. Va costar més d’un any que la idea calés i pel camí enormes quantitats de desinfectants i temps han estat deficientment emprats. Això ho vaig comentar en diverses entrevistes ja els mesos de febrer, març (betevé) i des d’aleshores en altres mitjans. Rentat de mans? Un bon retorn als bons costums, encara que #SARSCoV2 molt difícilment es transmet per encaixar les mans o tocar una cara. Desinfectar els culs de les cadires, o no deixar periòdics disponibles perquè el virus podia restar infecciós en el paper, o desinfectar les soles de les sabates reflecteix com de malament s’ha donat la informació, moltes vegades pels propis responsables de les administracions.

Paral·lelament van començar a desenvolupar-se vacunes, en una historia d’èxit esclatant que neix de mol treball previ (ciència bàsica, recorden? i d’una acció transaccional portant la recerca en càncer cap a les malalties infeccioses); els vaccins o tractaments basats en mRNA no són nous, algunes de les seves aplicacions, sí.

Nova errada meva. La velocitat de desenvolupament i testatge em va sorprendre. Jo albirava que tindríem vaccins, essent molt optimistes, per mitjans o finals del 2021. Aquesta errada té dues cares; demostra que quan ens focalitzem en un objectiu aquest pot ser assolit, fins i tot abans de termini; per altra banda demostra la nostra negligència per no fer-ho més sovint, només en situacions prou desesperades.

Però també des de l’estiu del 2020, amb les primeres dades de les proves preclíniques (amb animals) acabades estava clar que aquesta tongada de vaccins basats en la tecnologia del mRNA NO ens portarien una immunitat esterilitzant. I si es va vendre això, els que ho van promoure i els que van donar altaveu, faltaven a la veritat. Quan veus que els animals vacunats i posteriorment inoculats presenten infecció (no tots els animals, i poca en càrrega i durada) a vies respiratòries però no mostren símptomes tens clar que el vaccí et traurà dels problemes greus (hospitalitzacions i morts) però que encara no serà una barrera perfecte. Mai va ser certa la immunitat esterilitzant, i pronòstic, però ja saben que jo m’equivoco de tant en tant, no l’esperin els propers anys, potser mai. A banda, experiments clàssics amb voluntaris humans infectats experimentalment amb coronavirus estacional 229E mostraren que sí hi havia manteniment de la resposta immune 1 any després però que bona part dels individus infectats 1 any abans es reinfectaven amb menys càrrega, períodes d’excreció menors i absència de clínica. Crec recordar que era Callow et al., 1990. I ja saben que els testos s’assemblen a les olles; hi havia prou possibilitats que es repetís amb SARSCoV2.

I ara un empat. De sempre els nens han estat transmissors, o més correctament seria dir que el virus, aquest virus, SARSCoV2 no fa distincions clares o taxatives a l’hora d’infectar considerant el paràmetre edat. Els nens i nenes tenen els mateixos receptors, a “grosso modo” i són igualment susceptibles que els adults a la infecció, que no als seus efectes. I això senyors i senyores sempre s’ha sabut. Però tot és molt diferent si mirem des del punt de vista de la clínica o d’aturar la transmissió del virus. La infància mai va ser un vector de preocupació hospitalària per se (n’hi ha casos però pocs, hi ha longCovid però menys acusat, encara que els efectes podrien ser de per vida) però el que es valorava també era el seu paper com a connector de bombolles, com a vector de transmissió. Jo personalment vaig entendre que les escoles obrissin en el curs escolar al setembre del 2020 perquè no es poden mantenir tancades mentre es reassumeixen la resta d’activitats. Però si ho miraves des de la transmissió eren baules de connexió.

A desembre vaig viure l’estira i arronsa de la missió de la OMS que s’havia de desplaçar a Xina per estudiar l’origen del SARSCoV2. Una missió en la que molta gent posava certes esperances però que jo tenia clar que no tindria gaire impacte, o no generaria noves dades, sobre l’origen d’aquest nou coronavirus. Vaig acabar el 2020 com el vaig començar; pensant en una zoonosi a partir d’animals, no necessàriament ratpenats, sinó hostes intermediaris, probablement vius, en un mercat xinés, no tenia més informació al respecte.

Continuaren havent-hi onades (jo he comentat en alguna entrevista que no cal numerar-les, jo no ho faig; estem en una gran onada pandèmica amb fluxes i refluxes, fins que assolim cert comportament endèmics que, atenció, no té perquè ser de baixa intensitat o completament benigne); setembre, desembre, que, quan remetien, sempre ens deixaven més amunt que la zona vall de l’onada prèvia; aleshores i encara ara no som fins avançant-nos al virus perquè sempre anem unes setmanes tard.

I en això arribaríem a finals d’any amb les aprovacions d’aplicació per emergència de la primera vacuna de mRNA, la de Pfizer Biontech, la primera de moltes, i per la que vaig augurar també certs problemes logístics, que altre cop errada, no s’han acabat de materialitzar el 2021.

Un resum incomplet, de memòria, i per tant fal·lible. Sempre podrem completar en la segona part.

Però aquesta, aquesta és una altra història.

EPI's, Pandèmies, salut pública, SARS coronavirus, Tècniques diagnòstiques, vacunació, virologia, virologia social, Zoonosi , , , , , , ,

Comentaris virus-lents (248): Biocontenció i SARSCoV2; accidents i SARSCoV2; la intersecció no és zero, òbviament. Notes personals.

Deja un comentario Publicado por en agosto 14, 2021

Aprofitant aquesta noticia del BMJ (https://www.bmj.com/content/374/bmj.n2023) i responent l’enquesta que vaig circular fa un parell de dies en el que m’autoritzeu, per aclaparador majoria, a donar-vos la brasa amb això de la #Bioseguretat i la #biocontenció i com es relaciona amb les vacunes vs els efectes de la #CoVID19 causat pel #SARSCoV2.


Aquí que anem. Primer, al món de la recerca amb patògens hi ha 4 nivells de Bioseguretat (des de la bona praxi microbiològica mínima, nivell 1 fins el que s’anomena màxima biocontenció, el nivell 4, on es manipulen els patògens més perillosos, com filovirus, arenavirus, nipahvirus, virus de la febre hemorràgica CrimeaCongo, etc.). Únicament un graó per sota es troba @cresa_r, en el que s’anomena nivell d’alta biocontencio, o nivell 3 de Bioseguretat, o NBS3. Per sota està el nivell 2, o NBS2, que és el propi de la majoria de laboratoris de recerca universitaris o de clínica hospitalària. Entre NBS1 i NBS2 hi ha diferencies, entre NBS2 i NBS3 hi ha MOLTA diferencia, i entre NBS3 (tal com la interpreta @cresa_r) i NBS4 torna ha haver-hi poca diferència, i es que el NBS3 de CReSA treballa no només amb petit animal sinó amb animal de granja, ja que desenvolupa recerca en el camp de les malalties animals (i des de fa més d’una dècada, en les zoonotiques).


Simplificant molt, un NBS1 és una habitació amb equipament de microbiologia, on un porta bata, i treballa, amb bona praxi, amb microorganismes que mot difícilment causen malaltia en personal immunocompetents.

En un nivell 2, NBS2, la mateixa habitació pot disposar del mateix equipament més una cabina de seguretat biològica, #CSB, un equip com això,…..

que funciona com a #barreraprimària i dintre de la qual es treballa amb les mostres o processos que poden generar aerosols. En aquest nivell, treballen amb patògens que si poden generar malaltia en el treballador, però que difícilment es transmetria a la comunitat. Seria el cas de salmonel·la, campilobacter, norovirus, astrovirus, que causen diarrea, el virus de la grip estacional, rinovirus i coronavirus estacionals (229E, OC43, HKU o NL63). Un autoclau, que permet inactivar allò amb el que treballem un cop esdevé residu, ha d’estar a la vora del laboratori, o millor, a dins. I a la porta del laboratori es posa ja un senyal de perill biològic.


El salt tecnològic gran, i el salt en els costos de la instal·lació es donen quan volem passar d’una instal·lació NBS2 a una NBS3, sobre tot si es volem fer proves pre-clíniques amb animals per desenvolupar vacunes o antivirals.
I per què ens cal un NBS3? Doncs perquè passem a treballar amb patògens del grup de perill 3, que ja poden provocar fàcilment malaltia greu o mortal al treballador i que tenen CERT potencial de transmissió a la comunitat. Aquí van de cap tots els patògens respiratoris, com grip aviaria altament patogènica, els diferents coronavirus zoonotics, però també virus de febres hemorràgiques com #RVFV, #WNV, i també arbovirus com #Chikungunya, i bacteris respiratoris com Mycobacterium i… molt més. Capítol apart són els virus exclusivament animals, com virus de la pesta porcina africana o virus de la pesta porcina clàssica pels que no hi ha vacunes i pels que no ens interessa cap dispersió a l’exterior del laboratori per obvis motius econòmics i afectació a sectors productius.


I aquí està el canvi de paradigma, per mi.


En NBS2 ens preocupem de no infectar-nos i no necessitem més que la barrera primària de la #CSB, i una bona praxi (bàsicament ser polit i endreçat) per assolir-lo. En #NBS3 la preocupació és DOBLE. El risc d’infectar-nos de quelcom greu és força més alt i això implica un salt important en qualitat i disponibilitat de EPIs però estem tant o més preocupats en assegurar-nos la contenció de l’activitat, que res amb el que treballem surti FORA perquè els efectes podrien ser molt seriosos.


Per començar, oblidin-se de l’habitació del NBS1 i NBS2. I oblidin-se, llevat casos molt particulars, d’adaptar una instal·lació ja existent. Probablement fracassaran. Un NBS3 es dissenya per funcionar com alta biocontenció, i el disseny i la construcció és de l’ordre de 3-4 vegades més cara que un NBS2 d’àrea equivalent. Els adjunto un parell de plànols i després d’explicar un parell de conceptes generals els enumero que cal per tenir un NBS3 mínimament presentable i com això permet fer amb seguretat els estudis amb #SARSCoV2.

Instal·lació 2 exterior i a sota tall de la mateixa instal·lació

Les imatges ja els hi donen una idea; gairebé tots els nivells de Bioseguretat 3 de màxim nivell treballen amb els conceptes de sistema Sandwich i “box in a box”.


El sistema Sandwich és fàcil d’explicar, imaginin-se que el treball és la llonganissa i que necessita una llesca de pa per sobre, que s’encarregarà de filtrar tot l’aire potencialment contaminat de la instal·lació i una altra llesca, per sota, que permetrà una gestió de tots els residus líquids i sòlids que generen animals i persones. Això és el que veuen a les imatges, i esquemes, que són de dos instal·lacions reals, però no de @cresa_r encara que s’assembla força. Hi ha una qüestió que emergeix, immediatament, oi? Sí, instal·lacions molt cares ja que per cada m2 útil tens un mínim de 2-3m2 que donen servei, en certa manera, “inútils”.


L’altra concepte és el box in a box que vol dir que en cada instal·lació tenim petites unitats de biocontenció, independents, dins d’una unitat de biocontenció major.


Això ens garanteix poder treballar amb seguretat amb diversos patògens a l’hora sense barrejar-los, sense contaminació creuada.


Que ens cal per tenir una unitat d’alta biocontenció d’alt estàndard i funcional?
• Un accés amb dutxa i vestidors exteriors i interiors. Accés del personal controlat i restringit.
• Una pressió negativa constant, en cascada decreixent, a tota la instal·lació.
• Una filtració absoluta de tot l’aire de sortida, potencialment contaminat, per filtres HEPA (doble etapa, millor que una de sola).
• Sales experimentals independents, cadascuna amb el seu sistema de dutxa o de preparació de EPIs; han de tenir el seu propi sistema de filtració absoluta.
• Sistemes barrera (airlocks, autoclaus) per entrada de materials i sortida controlada de residus.
• Tanques de descontaminació d’efluents.
• Sistemes d’eliminació de carcasses animals (incineració, digestió alcalina, autoclau).
• Sistema automàtic de gestió de paràmetres crítics amb històric absolut de totes les incidències i problemes.
• Control d’estocs de material biològic infecciós (i especialment aquell sensible, o associat a GoF o a DURC).
I més però aquest són rellevants… i continuarem en com això es relaciona amb #SARSCoV2 més tard.

(continuació…)

I ara posem-nos en situació, sorgeix un nou virus, en aquest cas #SARSCoV2 que desencadena una pandèmia i hi ha necessitat de vacunes i antivirals. Però clar, no es pot manegar el virus i els seus cultius i fer proves de la seva infectivitat en laboratoris convencionals ja que per la seva perillositat se li ha assignat internacionalment un grup de perillositat, hazard group, de 3. Tot d’una tots els centres de recerca convencional i els laboratoris de microbiologia hospitalaris no poden FER CRÈIXER el virus, només poden fer confirmació de presència per PCR o ELISA de detecció d’anticossos. En ser un HG3 la recerca amb el virus #SARSCoV2 queda circumscrita a aquelles instal·lacions amb nivell de Bioseguretat 3, que tenen les condicions que comento en l’enllaç a un enfilall previ. A Catalunya, d’instal·lacions que tinguin la capacitat de treballar amb el virus #SARSCoV2 infecciós hi ha poques (em sobren dits de les dues mans) però que puguin treballar amb #SARSCoV2, que tinguin experiència amb altres #coronavirus zoonotics com #MERSCoV i que a més, tinguin més de 15 anys d’experiència en estudis pre-clinics de registre de vacunes en models animals diversos només hi ha UNA instal·lació, IRTA-CReSA.

Si qualsevol empresa, catalana posem pel cas, però de més enllà també, té un desenvolupament, un prototip vacunal a testar vs #SARSCoV2 té la possibilitat de fer-ho a les seves instal·lacions o subcontractar. A Catalunya, imho, només una empresa té un NBS3 state-of-the-art de bona capacitat. No és normal que un empresa tingui una unitat #NBS3, pel tema de costos que vaig explicar també més amunt. Per tant l’activitat es subcontracta, i aquí és on entra @cresa_r, que té la instal·lació, el personal format i les capacitats; en aquest cas una inversió pública, com és IRTA-CReSA (i aquí caldria dir inversió pública catalana perquè l’Estat només té ulls pels centres de Madrid) ha fet també transferència de coneixement intangible a empreses que ho necessiten i que ja els avanço han estat més de 2 o 3. Les unitats d’alta biocontenció són estructures molt complexes que, quan calen, no es poden fer en 4 dies…de fet ni en 4 anys, si considerem disseny, construcció i validació de l’operativitat. Per això cal tenir-la activa, i greixada per la pròxima #zoonosi. #OneHealth #SARSCoV2 #CoVID19Catalunya

Bonus track; mig amagat en el text principal surt “ Sistema automàtic de gestió de paràmetres crítics amb històric absolut de totes les incidències i problemes” i “Control d’estocs de material biològic infecciós (i especialment aquell sensible, o associat a GoF o a DURC)”. En un laboratori de nivell 3, ben portat, se sap que hi ha, i es registren, incidències i errades. I n’hi ha, ningú pot dir que NO ha tingut mai cap incidència o accident. Per això crec que la opció de #labaccident NO pot ser descartada en absència de proves, més que res perquè la més probable, el salt zoonotic ho és solament de forma molt circumstancial.

Però aquesta, aquesta és una altra història.

biocontenció, bioseguretat, coronavirus, GOF, Grups de risc biològic, instal·lacions bioseguretat, MERS Coronavirus, salut pública, SARS coronavirus, virologia, virus hemorràgics, Zoonosi , , , , , , , , ,

Comentaris viruslents (247): Marburg treu el cap 7 anys després?

Deja un comentario Publicado por en agosto 8, 2021

El probable cas de Marburg a Guinea (veure https://twitter.com/GertvanderHoek/status/1423372262921719808) em permet fer una nota breu per recordar conceptes sobre aquest filovirus, semblant a ebola però DIFERENT, com a mínim, en un aspecte crucial. Un aspecte addicional d’aquest cas és que aquest és el primer cop que Marburg es presenta a l’Africa Occidental, però aquest virus ja en sap de viatjar ja que el nom li ve de la ciutat alemanya on es va descriure, el 1967, com a conseqüència de la importació de micos verds africans (des d’Uganda i que també arribaren a Iugoslàvia) per experimentació animal.


Els dos, Marburg i ebola, són virus que provoquen febres hemorràgiques. Els símptomes inclouen mal de cap, febre i dolors musculars, seguits de nàusees i vòmits, entrant en xoc i amb sagnat visible ocasional, no sempre. Com passa amb l’Ebola, la transmissió es produeix a través del contacte amb teixits o fluids corporals infecciosos, per tant també per preparació de cossos un cop morts per a un correcte enterrament. Com en el cas d’ebola també hi ha un informe de transmissió sexual, a través del semen.


El tractament és suport continuat de les constants vitals i intentar mantenir el malalt amb vida. No es coneixen antivirals ni vacunes efectives (sí que hi ha vacunes experimentals i alguns assajos de fase 1) i els tractaments contra l’ebolavirus no són efectius a Marburg. I això és rellevant; les vacunes efectives i els antivirals emprats a les darreres epidèmies de ebola NO serien, en principi, efectius, per Marburg. Altra cosa és que les plataformes vacunals existents permetin un ràpid desenvolupament de contramesures.


Igual que amb ebolavirus, els ratpenats són el reservori del virus Marburg, concretament el ratpenat frugívor d’Egipte (Rousettus aegyptiacus), un ratpenat que viu a coves i arbres, i present a gairebé tot el continent. Els primats no humans també són susceptibles a la infecció.
A diferencia d’ebola, els brots de Marburg han estat de sempre més petits i mes fàcils de contenir; només consten dues epidèmies per sobre dels 150 afectats; per contra la taxa de mortalitat és realment alta, al voltant del 80-90% en alguns brots, concretament els més nombrosos que passaren a República Democràtica del Congo (1998-2000) i Angola (2004-2005), on tot apunta que l’epidèmia es va amplificar com a conseqüència de la reutilització d’equips de transfusió contaminats. Si prenem com a mesura un país amb bona assistència hospitalària com Alemanya, on es detecta per primer cop, a Marburg, la taxa de mortalitat fou tot just del 30% (7 morts de 31 casos). Comparable a la darrera gran epidèmia d’ebola, per exemple.


A on arribarà aquest primer cas, no se sap. En tot cas és un recordatori més de com d’entrellaçades estan la salut humana i la salut animal, i com tota intromissió en els territoris silvestres té conseqüències. Més que res perquè els virus no fan cas de les nostres divisions o compartiments.

Virus Marburg


Però aquesta, aquesta és un altra història.

ratpenats, reservori animal, virologia, virus hemorràgics, Zoonosi , , , ,

Comentaris virus-lents (242): Chapare, un altre arenavirus emergent.

Deja un comentario Publicado por en noviembre 22, 2020

El virus Chapare causa la febre hemorràgica de Chapare, tota una obvietat. Aquest virus pertany a la família Arenavirus, que per sort no es transmet fàcilment per via aèria, si no per contacte directe (mossegades, esgarrapades) de la gent amb rosegadors infectats o indirectament a través de l’orina, saliva, o femtes procedents d’aquest animals infectats, o més correctament de menjar contaminat amb aquestes secrecions o excrecions. Que no es transmeti fàcilment per via aèria no vol dir que respirar en un ambient carregat de polsim de secrecions de rosegadors infectats no pugui conduir a la infecció. Per cert a un altre arenavirus, el virus de la febre de Lassa, que causa milers de morts anuals a l’oest d’Àfrica, un investigador català li va dedicar força atenció i va estar a punt de morir infectat. Una biografia apassionant que trobareu a …. https://comentarisviruslents.org/2015/04/23/comentaris-virus-lents-103-qui-fou-jordi-casals-ariet/.

Es tractaria d’un virus emergent, no tant per la seva extensió geogràfica si no perquè el primer cop que es descriure va ser el 2003 a la província de Chapare, Bolívia, provocant una mort, als 14 dies d’iniciats els símptomes. El segon brot va ocórrer en una altra província de Bolívia, Caranavi, i acabà amb 5 casos confirmats, 3 dels quals moriren de resultes de la infecció.

La investigació d’aquest segon brot s’ha conegut fa uns dies. L’estudi de la seqüència de casos d’aquest segon brot arrenca d’un arrossaire de 65 anys que contragué la infecció per contacte amb rosegadors infectats. Va ser atès per un metge de 25 anys, que va mostrar símptomes d’infecció als 9 dies. A aquest metge se li practicà una endoscòpia i els gastroenteroleg que li practicà també s’infectà. Els tres van morir per la infecció.

Els dos supervivents foren un tècnic d’ambulància que va practicar una reanimació cardiopulmonar (RCP) al pacient inicial i un altre agricultor de la zona.

I quins símptomes presenten els infectats? Febre, mal de cap, dolor articular i muscular, dolor retro-orbital (darrera els ulls), dolor abdominal, vòmits, diarrea, erupcions, irritabilitat, sagnat de genives…

Així doncs, un cop infectada una persona, aquesta pot transmetre el virus si altres persones s’exposen al seus fluids corporals  (saliva, orina, semen o secrecions respiratòries), o en processos hospitalaris que promouen situacions d’aerosolització (com RCPs, intubacions, etc.) com s’ha indicat abans.

Altre cop ens trobem amb un virus pel que no hi ha tractament, només es pot recórrer a teràpies de suport, bàsicament, mantenir la hidratació i constants vitals, transfusions si són necessàries, alleugeriment del dolor, sedació.

A més, els pacients (escassos) que s’han recuperat de la infecció continuarien presentant virus a sang, saliva, orina o semen fins mesos després de no presentar símptomes; per tants tenen potencial de transmetre la infecció a contactes propers (sexuals o no). De fet en el segon brot a un dels sobrevivents se li ha detectat càrrega viral als 168 dies després de la resolució de símptomes.

Un termini de 15 anys entre brots vol dir que el virus es manté circulant en un compartiment animal i va fent vessaments a compartiment humà, una zoonosi que en aquest cas seria transmissible entre humans, com ho està sent SARSCoV2 que causa la CoVID19 o un altre arenavirus acantonat a Bolívia, com és el virus Machupo. No es pot descartar tampoc que ja que els símptomes són molt semblants als causants pel dengue, més d’un cop s’hagi diagnosticat com aquest el que realment era Chapare.

Els virus ens veuen com un continu de potencials hostes, ja rosseguem o ja siguem bípedes.

Però aquesta, aquesta és una altra història.

I si voleu anar a les fonts originals…. https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-11/b-esh110820.php

Dengue, reservori animal, Virus de Lassa, virus hemorràgics, Virus Machupo, Zoonosi , , , , ,

← Entradas anteriores