comentarisviruslents

Aquest blog és una seguit de comentaris personals i probablement poc transferibles sobre ciència i política.

Archivos en la Categoría: virologia

Comentaris virus-lents (260): L’evolució de la virulència vírica no és inexorable.

La virulència (que aquí podem definir com el dany que un patogen causa a un hoste, o si se vol la gravetat de la condició clínica generada) no és una característica intrínseca, inamovible en el sentit biològic. És el producte d’una interacció entre dues especies: un hoste i un paràsit (i els virus ho són). Un mateix patogen pot mostrar nivells de virulència molt diferents quan infecta diferents especies d’hostes, i més encara, la relativitat de la virulència s’accentua quan, en una mateixa espècie, aquestes diferències, a igualtat de dosi, també es poden detectar. I és que la historia prèvia de l’hoste, el seu fons genètic, el seu historial nutricional, i estat immunològic també juguen el seu paper. I com és un resultat ecològic d’interaccions multifactorials (l’exemple anterior), la virulència és molt difícil de predir amb certa exactitud.

Amb el SARSCoV2 s’ha tornat a difondre la visió inexacta però popular de que l’evolució dels patògens, al llarg dels anys, o segles, els porta a ser cada cop menys virulents. L’argument inicial sona bé; si els patògens són molt virulents mataran als hostes en el curt termini, o massa ràpid, i llavors periran ells, que no es podran transmetre més enllà. L’argument té una gran falla conceptual, un simplisme evident, que ja vaig comentar fa força temps en una entrevista. La virulència, o gravetat en la clínica està, en la immensa majoria dels patògens, completament desacoblada de la transmissió d’un hoste infectat a un altre encara no infectat. El cas de SARSCoV2 és molt clar aquí; l’empitjorament de la simptomatologia, el quadre clínic greu que pot portar a la mort es dona a partir de la 2-3 setmana després de la infecció, mentre els events de transmissió es donen majoritàriament entre 7 o 10 dies després de la infecció. Per tant una progènie vírica ja s’estarà multiplicant en un o més hostes abans que l’hoste inicial comenci a patir la “gravetat” del patogen. I si ja s’ha transmès, perdonin la cruesa, el destí final de l’amfitrió inicial no li suposa cap problema al virus circulant. I si no és cap problema, no patirà l’efecte d’una potencial selecció negativa.

De fet, és perfectament possible que l’evolució vírica porti a un increment de la virulència, encara que “conscientment” el patogen no cerqui aquest increment, sinó que es doni un fenomen d’arrossegament. El virus va seleccionant contra el medi ambient (els hostes) que fan de moduladors una variant que genera més progènia vírica per cèl·lula infectada o que genera càrregues virals més altes. Un increment del nombre de virus suposa un increment de les capacitat de transmissió; més virus poden arribar més lluny o infectar més hostes, i això sí “mereix” la pena de ser seleccionat. Però alhora, les càrregues virals més altes poden provocar infeccions més greus. Això aplicaria clarament, altre cop, a SARSCoV2 però la literatura científica està plena d’exemples o experiments en els que la dosi infecciosa, la càrrega viral, determina clíniques (molt) diverses (gairebé sempre baixes dosis correlacionen amb infeccions asimptomàtiques, subclíniques o de clínica lleu; càrregues altes o molt altes amb quadres clínics més greus). En aquest cas, aquest factor (tenir més càrrega), que dona més fitness a aquesta variant, arrossega la virulència cap amunt.

NB: I per això dic que entre infectar-se o no infectar-se molt millor no infectar-se, però que si ens infectem, molt millor sempre amb dosis baixes i per això les eines de mitigació i control (com va ser la distància interpersonal o seria, ara, un bon ús de la mascareta) continuen sent útils en certs contextos.

I un virus més benigne però extremadament transmissible no és un àpat de grat. I els mateixos coronavirus ens donen un exemple; MERSCoV que no ha sortit més que en casos comptats de la Península Aràbiga, perquè no és gaire transmissible és molt “virulent” (com a mínim respecte els casos clínics diagnosticats); moren un 30% dels infectats. Però per la seva baixa transmissibilitat només han mort poc més de 900 persones des de 2012. Per contra, SARSCoV2 que té taxes de mortalitat força inferiors al 1% (però que va començar ne taxes de 5-8%) és molt més transmissible (per se i després per anar trobant la manera d’escapar parcialment de la resposta immune) i en 3 anys hauria matat entre 7 i 15 milions de persones, depenent de les estimacions. Un clar exemple, dins la mateixa família que un virus menys virulent pot suportar una càrrega molt més feixuga en la mateixa població d’hostes.

No podem confiar en unes forces evolutives magnànimes per reduir necessàriament la virulència a mesura que el virus s’adapta a llarg termini a la seva població hoste. La virulència vírica pot mantenir-se, disminuir o incrementar-se. I serà així probablement per sempre.

Però aquesta, aquesta és una altra història.

Comentaris virus-lents (259): Notes personals desendreçades sobre SARSCoV2, any 2022.


Notes PERSONALS desendreçades de #SARSCoV2 i la #CoVID19 pel que fa a l’any 2022.

Manteniment de la variabilitat vírica per “sobre” expectatives. S’ha parlat d’espai de variació finit (cert, no és infinit), d’evolució convergent (cert, per ara); que les possibilitat de recombinació eren baixes (fals); que s’acabaven els trucs (fals) per incrementar transmissibilitat (fals, XBB15 per exemple); que… no em facin cas, #SARSCoV2 ens tornarà a sorprendre, tard o d’hora, ja sigui a Xina o a qualsevol altra part del món.

Actualitzacions de vaccins; anirem sempre darrera de la variabilitat de #SARSCoV2 durant uns quants mesos o anys encara (i això si no ens dona sorpreses). No descartaria necessitat de més recordatoris, sobre tot per la població susceptible. S’ha perdut la sensació d’urgència en disposar de més i diferents vaccins. Probablement ho pagarem.

La variant Òmicron trencà la barrera dels vaccins, que mai va ser completa, pel que fa a la transmissibilitat.


La variant Òmicron NO trencà la barrera dels vaccins, que sempre va ser molt alta, pel que fa a la protecció front els efectes greus o mort.

La variant Òmicron s’etiqueta de poc virulenta o benigne. Altre cop error, en la meva opinió; efectes menys greus perquè la contrapart, la població, té cert (alt) grau d’immunitat. Xina ens traurà de dubtes.

Més transmissibilitat no fa un virus menys virulent; el fa MÉS transmissible, amb MÉS infectats, (probablement) MÉS morts, MÉS seqüeles, MÉS #CoVIDPersistent (en aquest cas).
Nota personal; el camí cap a la benignitat NO existeix; com a molt transitarem pel camí de la protecció, o de la refractivitat, de la població hoste.

CovidZero es demostra com una tàctica, que no va ser emprada bé en la majoria dels casos; com a estratègia MAI tingué futur. Permetia comprar un temps, congelava l’acció.
Xina demostra que cap règim, per més totalitari que sigui, pot fer front a una proteïna que embolcalla un missatge viral.

Arribarà el dia que ens caldrà tornar a les mascaretes, i llavors entendrem la magnitud de la tragèdia.

A la propera pandèmia (per un virus respiratori, probablement) haurem après que no cal desinfectar superfícies, ni robes, ni papers, ni carrers. Creuo els dits.

Nota mental; sempre, sempre, sempre, serà millor NO infectar-se a infectar-se, independentment d’efectes, grau de severitat o seqüeles. Fins on vulguin portar aquesta asseveració, és cosa seva.

Tot el que estan llegint és una foto puntual; la pandèmia, amb desitjos d’endemicitat (però endèmia tampoc vol dir benignitat) és dinàmica. Dit d’una altra manera, la #grip, o LA #CoVID19 podran ser endèmiques, epidèmiques o pandèmiques, poden i podran transitar per aquests estats, que son estats de Infecció/malaltia, no del virus. Tindrem un o altre estat, en el futur, en funció del lloc, el moment, la variant, etc. En tot cas, ens caldrà perspectiva, i aquesta es tindrà (em sap greu) quan arribem al futur i mirem enrere, no ara.


No esperin fer-se més savis, o sàvies; esperin fer-se més desconfiats… del que saben i d’allò que creuen que saben.

Però aquesta, aquesta és tota una altra història.

Comentaris virus-lents (258): Una historia de virulència (genèrica), a comptes de SARSCoV2.

Avui farem una historia clàssica tunejant el nom d’una pel·lícula que em va encantar.

I li direm “Una història de virulència”.

Aquests anys han sentit molt a parlar de #virus, amb la #pandemia de #SARSCoV2, encara vigent, o la de #verolamico, o #monkeypox, ja llanguint. I hem parlat molt dels efectes, però potser poc, jo com a mínim, del que dispara el cicle que acaba en infecció, i en efectes clínics.

Parlem d’això ara.

Quan un virus infecta una cèl·lula, necessita temps per replicar-se dins d’ella i produir noves partícules de virus. Un virus no es propaga a la velocitat de la llum, també té els seus tempos. Una cosa que explico en els meus assajos d’emergència es que si una persona del meu equip s’infecta amb qualsevol virus (per punxada o tall, per exemple) aquesta persona continua sent tocable, abraçable, portable; el virus potser està a dins i potser generarà infecció però ara mateix aquell companys/a és tan infectiu com jo o vostè). Perdó per la digressió. Aquest període de temps en el que el virus entra dins el cos fins que comença a generar noves partícules víriques un cop feta replicació en cèl·lules s’anomena fase d’eclipsi (poètic i al mateix temps prou entenedor).

Durant la fase d’eclipsi, el virus que ha penetrat en una o més cèl·lules (aquí hi ha un tema de dosi pel que ja em preguntaran) posa la maquinaria de la pròpia cèl·lula al seu servei i comença a fer-li produir ARN viral (el material genètic del virus, ara m’estic concentrant en els virus respiratoris com #SARSCoV2, o #grip) i proteïnes víriques (recordem la frase de Jean i Peter Medawar; un virus és “simply a piece of bad news wrapped up in protein,”) que permetran embolicar-lo (càpsida i altres proteïnes estructurals) i li donaran la capacitat d’infectar altres cèl·lules a banda de conferir-li certa resistència medi-ambiental. Les proteïnes són importants perquè estan implicades en la replicació viral, el segrest de les funcions cel·lulars, el reconeixement de noves cèl·lules a les que infectar, la capacitat d’evasió de la resposta immune…

L’ARN viral produint, en nombre de desenes, o centenes d’unitats, s’empaqueta a les càpsides, dins el citoplasma de la cèl·lula hoste i les partícules del virus s’alliberen de la cèl·lula. Aquí, el que vulgui aturar-se per pensar una mica com de “vius” són els virus pot anar a… https://comentarisviruslents.org/2015/05/01/comentaris-virus-lents-105-i-si-els-virus-no-fossin-els-virions/. Els virions alliberats passen a infectar altres cèl·lules properes, un cop produït el reconeixement del receptor cel·lular corresponent i el procés es repeteix, donant lloc a augments exponencials de la quantitat de virus (el que anomenen títol o càrrega viral).

I com podem traçar això nosaltres? De forma “convencional” i ràpida a traves de PCR en temps real (qRT-PCR) que detecta el ARN, però NO les proteïnes. Són proves molt sensibles però no detecten UNA partícula vírica, ni potser 10, ni potser 100 sinó números més grans. És el que anomenen límit de detecció. Imaginin-se un radar, un exemple molt portat. Veurem tot allò que estigui per sobre dels 50 o 100 metres però per sota, podem tenir activitat i no veure-la. I quan hi ha poc títol viral? Òbviament, al principi de la infecció, quan la replicació està començant; la persona està infectada i potser serà infecciosa en 2, 3 o 4 dies però NO és detectable encara. La manera de solucionar això seria, i ha estat en alguns casos, fer PCR seqüencials, cada 2 o 3 dies però això és realment molt costós. I també al final de la infecció es dona aquesta situació, però aleshores el problema és diferent i no tant preocupant.

Per tant, una persona en les primeres hores o dies de la infecció pot resultar negatiu perquè els títols de virus encara no han assolit el llindar de detecció, independentment de la gravetat eventual posterior de la malaltia (aquí torno al meu concepte que infecció i virulència estan desacoblades i no hi ha selecció natural favorable a la benignitat). I aquest negatiu pot ser tant a la qRT-PCR com als tests d’antígens (en principi, i per definició menys sensibles).

Per complicar-ho més no tenim un únic tipus cel·lular al nostre cos; hi ha una gran diversitat de cèl·lules, organitzades en teixits, cadascun dels quals és més o menys susceptible a un virus en concret i més o menys rendible (eficaç) pel que fa a la seva propagació.

Únicament amb aquestes poques dades ja haurien de caure que la infecció de dues persones poden assemblar-se… o no. La dosi infecciosa, la via d’entrada, el potencial bloqueig de part de l’inòcul per mucus, la variant vírica involucrada, les primeres cèl·lules infectades, la pròpia genètica de l’hoste, etc., fan que no hagi dos infeccions exactament iguals, ni dos mostrejos perfectes que ens donin una imatge exacta i total de la càrrega viral en cada moment. El que jo diria, que el que veiem es sempre una part del tot, mai el tot en la seva plenitud. Un positiu amb valor “X” vol dir que la càrrega viral és aquella o superior, un negatiu vol dir que no hem detectat virus (i amb un marge de confiança “y”, que realment no hi ha virus).

El nostre amic (o amiga) encara no té símptomes, per cert. I això és perquè en els primers dies de la replicació viral (durada variable depenent dels virus, per #SARSCoV2 aquesta fase estaria entre 4-6 dies, veure https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35994285/ i es funció també de la variant, aquí #omicron té avantatge sobre la resta) la càrrega viral no és encara suficient per despertar una resposta corporal (o més correctament, aquesta resposta també s’ha de muntar i això requereix temps). I per més, bona part de les símptomes que notarem no seran resultat directe de la propagació viral sinó de la nostra resposta a la infecció (per ex. febre i inflamació).

De tota manera abans de l’aparició de símptomes, que són bastant inespecífics en les primeres hores, hi ha una fase de força hores o alguns dies que la persona pot encomanar perquè ja s’ha acumulat prou càrrega viral com perquè aquesta sigui exhalada, excretada o emesa, com vulguin, i tingui capacitat infectiva (recordin el concepte de dosi). Són els asimptomàtics que jo més aviat catalogaria com a pre-simptomàtics.

Si l’hoste té capacitat, les símptomes remetran en pocs dies, i no passaran dels habituals mals de cap, malestar, febre (no intensa i llarga), tos, fatiga, mal de gola, mal articular, etc.

Però si el virus no és aturat i progressa, per exemple, a les vies respiratòries inferiors, la resposta de l’hoste serà més intensa, inclourà la inflamació en un procés que es retroalimenta i que pot ser generalitzat i incontrolable; és quan estem davant d’una pneumònia no tan causada directament pel virus sinó per “nosaltres”. En aquest estadi la persona infectada és molt més contagiosa que aquell amb una infecció lleu perquè la carrega viral és menor en aquest segon cas, de mitjana.

Com no soc metge, ni immunòleg, no passaria d’aquí. Nomes que la producció vírica es mantindrà per dies fins que la resposta immune, si tot va bé, acabi de eliminar les darreres cèl·lules infectades; tot i així és molt possible que continuen detectant senyal molecular (qRT-PCR) i senyal antigènica (kits d’antígens) perquè aturar la producció no vol dir netejar tota la carrega viral que s’ha generat que necessitarà dies addicionals. És aquesta la cua de positivitat que es veu al final de la infecció, un cop acabada la clínica, i aquesta positivitat NO té correlació directa fàcil amb la infectivitat.

Però aquesta és una altra història.

Comentaris virus-lents (257): Marburg, una història d’infecció ocupacional i una lliçó de Bioseguretat.

Demà seré a Marburg, on demà-passat visitaré una instal·lació de màxima biocontenció per una idea que portem al cap. A les instal·lacions de màxima biocontenció es treballa amb virus potencialment mortals, o més correctament, probablement mortals i força transmissibles. Però l’enfilall no va d’això. Ara que estem deixant de dir #monkeypox per dir #mpox, #Marburg té l’honor d’haver posat nom a un dels filovirus més mortals, el virus de Marburg. Vet aquí com es va descobrir.

El brot va començar a principis d’agost de 1967 quan, a Marburg i Frankfurt, 30 persones van emmalaltir i més tard dues més a Belgrad (actual Sèrbia, aleshores Iugoslàvia). Sospitosament, o “casualment” les persones infectades treballaven o tenien relació amb tres laboratoris geogràficament dispersos (recordin Frankfurt, Marburg, i Belgrad) que, es va saber després, havien rebut diferents lots del mateix carregament de micos verds africans. El brot de virus Marburg va totalitzar 25 infeccions primàries amb set morts, i sis casos secundaris, sense casos letals. Temps després es va detectar el 32é cas, per serologia.

Com va anar la seqüència de fets?
Es començaren a detectar, a l’agost de 1967, persones que ingressaven a hospitals universitaris de Marburg i Frankfurt amb símptomes inusuals. Molts foren pacients inicialment tractats a domicili els primers dies, la fase 1, en els que manifestaven febre alta (39ºC o més), fort malestar, mal de cap, miàlgies, uns símptomes que podrien associar-se a un fort procés gripal. Els símptomes no foren massa alarmants els primers 3-4 dies, però aparegueren símptomes addicionals als 6-7 dies que determinaren el trasllat als hospitals, ja massa tard, perquè alguns pacients morien per xoc hemorràgic greu a les poques hores, o dies. Aquest xoc hemorràgic es va produir en 1/4 part dels pacients; tots els que el patiren, moriren. Els primers infectats (els possibles casos índexs) foren treballadors de laboratori que executaven necròpsies a micos verds africans importants. Aquesta dada, però, va surar després.

Micrografia de virus de Marburg (microscopia electrònica)

Retrospectivament (un cop conegudes les dates d’inici de símptomes i quan els afectats havien tingut el contacte o exposició) es pogué concloure que el temps d’incubació de la malaltia del virus de Marburg oscil·lava entre els 5 a 9 dies, mitjana en 8. La ratio de les infeccions secundàries, aquelles que són generades per cada cas índex o primari, va ser de 21:3 a Marburg, 4:2 a Frankfurt i 1:1 a Belgrad. Clarament una infecció a la que li costava auto-sostenir-se, com a mínim considerant els valors de Marburg. I per cert, les infeccions secundàries foren nosocomials, i afectaren a personal sanitari que va atendre, en primer instància, a infectats. Es donaren casos d’infecció per auto-inoculació inadvertida; punxades amb agulles; en un altre cas, un tècnic patòleg es tallà amb un ganivet l’avantbraç durant una autòpsia. Problema. No es va descriure transmissió aèria entre humans; com a exemple, el d’un jove que dormia al mateix llit amb el seu germà només un parell de dies abans de morir; el germà no va desenvolupar la malaltia i fou seronegatiu a la infecció per virus de Marburg sis mesos després.

Al principi de la investigació, es va adonar d’una curiosa coincidència; els pacients de Marburg eren empleats de Behringwerke, un productor de sèrums i vacunes; els de Frankfurt ho eren de l’Institut Paul Ehrlich, un institut dedicat també a sèrums i vacunes. El tercer focus, el cas principal a Belgrad, resultà ser un empleat del Institute Torlak Implicat en una prova amb vaccins “vius”, no inactivats. Les tres institucions tenien com activitat, entre altres, la producció i assajos de seguretat del vaccí de la poliomielitis NO inactivat. I les tres institucions tenien micos com a model experimental. I tots els pacients, indistintament del lloc, van tenir contacte amb sang, òrgans i cultius cel·lulars de monos/es verds africans (Cercopithecus aethiops, ara Chlorocebus aethiops), que s’empraven per avaluar la seguretat de les vacunes.
Òbviament, si en tres llocs diferents, l’únic puc de connexió entre els infectats que es trobà foren els micos, era altament probable que fossin ells els encomanadors. I així fou…

La recerca es remuntà als micos. Els micos són animals d’experimentació que es fan servir en la darrera etapa dels assajos pre-clinics, tot just abans de començar fase clínica I. Un proveïdor habitual de micos en aquella època era a Uganda, i els exportava directament a Frankfurt. Però a causa de la Guerra dels Sis Dies (5-10 de juny de 1967), l’avió tingué d’aterrar a Londres, on van quedar aturats perquè els treballadors de l’aeroport estaven en vaga. Els micos dormiren alguns dies en un magatzem d’animals, i poc després volaren ja cap a Frankfurt i d’allà foren dispersats els mesos de juny i juliol cap als 3 llocs esmentats. D’acord amb les noticies del l’època dos micos escaparen del carregament quan estaven sent transportats al magatzem d’animals a Londres. Els animals foren trobats alguns dies després, capturats i enviats separadament cap a Frankfurt. Sortosament, o no estaven infectats en aquell moment o encara que infectats, no pogueren transmetre la infecció. Va ser el processament posterior dels micos per al cultiu cel·lular als tres llocs el que va provocar els brots; una infecció laboratorial, o com a mínim ocupacional. Es creu que els micos venien ja infectats a Uganda, encara que també seria possible la infecció a partir d’altres animals emmagatzemats a Londres, amb els que compartiren espai i qui sap que més coses (tanmateix els que vingueren per un altra via, Munich també mostraren mortalitat significativa).
Tanmateix, hi havia senyals que s’hagués d’haver tingut en compte. Prenguem el cas de Belgrad.

En les dues darreres setmanes de juliol del 1967, l’institut Torlak rebé tres lots de 100 micos (Chlorocebus aethiops) cadascun. Dos enviaments arribaren via Londres, l’altra per Munich. 12 animals (dels tres lots) moriren durant el transport. La resta, 288, foren deixats en quarantena, un cop arribats, per 40 dies, cada lot en una sala independent. Durant aquesta quarantena, un NOMBRE INUSUALMENT GRAN de micos anaren morint, 46/99 (46%) del primer lot; 20/95 (21%) del segon; 30/94 (32%) del tercer (podeu veure la seqüència en la present imatge). Es van necròpsiar alguns dels animals morts (2, procedents del 3er enviament, via Londres), el 25 d’agost, i va ser el veterinari que va fer les necròpsies qui es va infectar dies després (també a la imatge). Aquell dia va haver un petit incident que es va reportar, i el dia 30 la mateixa persona va fer mes necròpsies amb un segon col·lega.

Una elevada mortalitat no tindria que haver aturat totes les activitats amb aquests animals, incloent el processat de les mostres obtingudes fins trobar l’agent causal? Són primats, i la proximitat evolutiva fa que la immensa majoria d’allò que ens afecta, els afecta i a l’inrevés. Mortalitats del 30-40% no es poden despatxar amb unes poques necròpsies, “ex post”.

Des d’aquell esclat només dos brots causats per Marburg han superat el centenar d’infectats; un a República Democràtica del Congo (1998-2000 amb 154 infectats i 128 morts, i un altra a Angola, amb 252 infectades i la esfereïdora xifra de 227 morts (taxa de mortalitat del 90%). Si volem més detalls, a … https://www.cdc.gov/vhf/marburg/resources/outbreak-table.html#six

Els pacients que sobreviuen tenen, sovint, una lenta recuperació hospitalària complicada amb infeccions secundàries. I el síndrome post-infecció implica seqüeles perllongades, amb disfuncions neurocognitives. També està descrita la reactivació, com per ebola, ja que MARV podria persistir per any en alguns òrgans o teixits concrets dels individus guarits de la infecció aguda.
NO hi ha vaccins ni antivirals disponibles per tractar o prevenir la malaltia causada pel virus Marburg.

Bonus track, no és Marburg, sinó Reston però si poden rescatar la sèrie “Hot Zone” i se la miren amb aquestes entrades al meu blog al costat, aprendran algunes coses divertint-se (potser). Es un altre cas de (potencial) brot amb agent disparador un filovirus, en aquest cas Reston, rigorosament històric, i alhora, proveïdor de lliçons a aplicar al futur.

https://comentarisviruslents.org/2019/12/24/comentaris-virus-lents-226-the-hot-zone-a-la-caca-derrades-i-llicencies/ i la segona part aquí… https://comentarisviruslents.org/2019/12/31/comentaris-virus-lents-227-the-hot-zone-a-la-caca-derrades-i-llicencies-lepileg/

Bonus track 2. Aquest article es llegeix com una novel·la a la recerca d’un assassí. És una molt bona investigació retrospectiva amb els seus clars-obscurs. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32404328/ 

La única manera de treballar amb aquest virus amb seguretat és disposar d’instal·lacions de màxima #biocontenció i personal ben format, i tot i així, sempre hi haurà un risc. D’aquestes instal·lacions vaig fer un enfilall, fa temps… https://twitter.com/XavierAbadMdG/status/1426592450433495046?s=20&t=uAUow7DTPavRpWcXypGlUQ

Però aquesta, aquesta és tota una altra història.

Comentaris viruslents (256): Verola de mico, un toc d’atenció, en resum.

L’ACTOR
La verola de mico que està circulant en països no endèmics aquest 2022 no és la “mateixa” que es va descriure per primer cop en 1958, a Copenhaguen, en una colònia de micos cynomolgus destinada a recerca.
Per començar, fins i tot el nom és incorrecte. Estem parlant de la verola de mico , quan els primats, com nosaltres, no som el reservori. Com a exemple de la poca recerca feta (i de la dificultat de la mateixa) no es coneix, del cert, el reservori del virus de la verola de mico. Virus zoonotic, sí, que tindria com a font original alguna espècie de rosegador (esquirols, gata de Gàmbia, etc.) de les selves tropicals de l’Africa Central o de l’Oest, i que és capaç d’infectar-nos a nosaltres però també a gossos de les praderies, conills, i animals de laboratori.
Hi ha més d’una verola de mico, si donem una ullada als seus efectes. Podem distingir dos grups o clades tradicionals (fins el 2022). El clade 1 és endèmic (per tant vol dir que es manté sostingudament en circulació) a l’Africa Central, i abasta RDC, República Centrafricana, Gabon, Camerun i Sudan del Sud. La taxa de mortalitat dels infectats per aquest clade es troba entre el 6 i el 15% (una taxa gens menystenible). El clade 2 és també endèmic a l’Oest d’Àfrica (Nigèria, Libèria, Sierra Lleona, Costa d’Ivori i Camerun) i la taxa de mortalitat és molt més baixa, de l’ordre del 0,1%. La diferència entre els dos clades és minsa, des del punt de vista estructural i de composició. En els dos casos són partícules víriques grans de l’ordre de 200-250 nm, i indistingibles a simple vista (de fet, cal microscòpia electrònica) entre ells o amb el virus de la verola humana, o el virus Vaccinia. En els dos casos tenen un genoma gran, de l’ordre de 200 kilobases (kb); en comparació, recordin que SARSCoV2 té un genoma de 30.000 bases (30 kb). Codifica per gairebé 200 proteïnes; doncs bé, només un 0,5% del genoma mostra diferències entre els dos clades però són diferencies que afecten a gens de virulència (com, per exemple, un gen que codifica per a una proteïna que evita que s’activi la via del complement en l’humà, que es troba al Clade 1 però està absent al Clade 2).
El tercer clade descrit és l’actual, que derivaria del clade 2, i que seria l’únic considerat pandèmic (s’ha estès a més de 100 països amb més de 78.000 infectats hores d’ara). I sí, la mortalitat és manté entorn del 0,1%. Pensem que podria haver passat si el clade que hagués sortit de l’ampolla (la seva àrea geogràfica clàssica) hagués estat el clade 1 o una derivació del mateix.

L’OBRA, REPRESENTACIONS
El virus de la verola de mico repetia la mateixa obra des de fa molts anys amb un discret èxit de públic, infectats. Descrit inicialment en primats el 1958, el primer cas en humans descrit for el 1970, a la República Democràtica del Congo, en un infant de 9 mesos, que es recuperà per morir poc després de xarampió. Casos en nens, 1970 i 1971 en països del Africa de l’Oest, no vaccinats front la verola humana. Petits brots en viles remotes principalment a RDC fins el 2003. El 2003 va haver la primera “gira internacional” amb un brot que afectà a una setantena de persones als USA, principalment a Texas, i transmesa per gossos de les praderies (un animal de companyia) que al seu cop l’havien adquirit de rates de Gàmbia importades amb les que havien compartir allotjament (botigues d’animals). Des d’aleshores, representacions continuades però amb baix impacte als països endèmics i alguna sortida molt puntual en forma de casos importats (persones que viatjaven a països endèmics i mostraven els símptomes un cop retornats al país d’origen, com a Gran Bretanya, USA, Singapur, Israel). Tanmateix es detectava un increment lent però constant dels casos amb els anys (i s’assignava també a una esvaïment gradual de la protecció conferida per la vacunació de la verola, que es va deixar d’administrar l’any 1980); a RDC entre 1986 i 2006 el casos es multiplicaren per 20; a Nigèria aquest increment es va veure també. El primer assaig de la nova obra a estrenar el 2022 va tenir lloc a Nigèria el 2017 (i no vam prestar gaire, gens, atenció). Abastà un mínim de 122 casos confirmats o probables i una mortalitat no negligible, del 6%, amb una mitjana d’edat dels casos de 29 anys, personal sanitari afectat i evidències clares de transmissió entre humans (no gaires casos es podien explicar per salt zoonòtic). Circulació majoritàriament urbana, no rural i també indicis clars de transmissió sexual (ulceres genitals en homes, majoritàriament, alguns dels quals patien de sífilis i VIH, veure https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/09564624221119335) que fins aquell moment no s’havien descrit.


Arriba «l’èxit».
Ben iniciat el 2022 (i amb dubtes si no s’hauria haver iniciat abans) esclata l’èxit, si bé nomes en un sector de la població. Verola de mico s’estén en una progressió més aritmètica que geomètrica en un centenar de països que mai l’havien tinguda, assolint un total de 78.000 casos amb menys d’un centenar de morts associades (dades de finals novembre 2022). Els països més impactats en aquesta gira són USA, Brasil i Espanya (fins a la data), però l’èxit (pel virus) s’ha circumscrit a un sector de la població, homes que tenen sexe (molt freqüent) amb altres homes, o MSM (al voltant del 95% de casos dels que es coneix l’orientació sexual), i ha tingut molt poc impacte en homes heterosexuals, dones i nens. Encara que s’assumeixen múltiples introduccions, alguns events multitudinaris que aplegaren milers de MSM ajudaren a la diàspora viral.

L’OBRA, ARGUMENT.
L’argument de tota infecció vírica té tres fases equivalents a inici, trama i desenllaç. Aquí podem parlar de la fase d’incubació, la fase prodòmica, i la fase eruptiva amb la manifestació de símptomes clars i la resolució final. En el primer llibret (fins el 2022) la fase d’incubació durava una mitjana de 13 dies, a la que seguia una fase prodromal de 1 a 4 dies (treien el cap símptomes inespecífic com febre alta, mal de cap, fatiga, i freqüentment linfoadenopaties), i aquesta donava pas a la fase eruptiva, amb aparició de lesions a la pell en representació centrifuga (molt freqüent a les extremitats), i que passaven per diferent etapes; màcules, pàpules, vesícules, pústules i descamació, normalment en sincronia (totes els lesions estaven en la mateixa etapa). Aquest argument generava força més impacte en infants i dones gestants que no en altres segments de la població. En funció del clade afectat la mortalitat era molt baixa (clade 1) o significativa (clade 2).


Canvis al llibret del 2022
Aparentment s’escurça el període d’incubació, que quedaria tot just per sobre dies 9 dies (dades de Gran Bretanya). En prou infectats la fase prodròmica sembla no existir, o està molt poc marcada, i passen d’una absoluta normalitat a presentar erupcions sense el pre-avís de símptomes inespecífics com febre o cansament. A més el nombre de lesions dèrmiques és molt variable (de unes poques a centenars), i evolucionen de forma asincrònica, i finalment s’acumulen, molt específicament, en zona genital, anal i perianal o en mucosa bucal (en un brot a Espanya, més del 40% dels afectats mostraven lesions en la regió oral o perioral). El que s’ha mantingut invariable és l’afectació hospitalària (baixa) i la mortalitat (de l’ordre del 0,1% o inferior), ja que el virus de gira deriva del clade 1. Hi ha hagut dos casos d’infectats joves, immunocompetents, que moriren per encefalitis però encara cal esbrinar aquest entrellat.

REBUDA DE L’OBRA.
És evident que aquesta darrera versió s’ha rebut amb molta crítica. S’hauria de preguntar un, tanmateix, perquè aquesta crítica no es feu a les anteriors representacions; certament aplegaren a menys públic però anunciaven el que vindria. Davant d’obres d’aquesta mena nomes hi ha dues respostes, els tractaments pre-exposició (NO anar a l’obra, els vaccins) o el tractaments post-exposició (llençar tomàquets a l’actor, antivirals en aquest cas). Anem per la primera resposta.


Vaccinació (no anar a l’obra). Els vaccins actualment disponibles serien el ACAM2000 (de Emergent BioSolutions), vaccí de segona generació i el MVA-BN (comercialitzat com IMVANEX o JYNNEOS), que seria un vaccí de tercera generació. El primer està aprovat al USA per a ser emprat abans o després de l’exposició a verola de mico; efectiu però associat a un increment de risc de complicacions cardíaques i encefalitis ja que és un vaccí atenuat replicatiu (que mostrava poca neuro-virulència en model animal i que provenia d’un vaccí de 1a generació però que SÍ replica en el cos del vacunat). No seria administrable a dones gestants, gent amb problemes cardíacs, o de pell, i immunocompromesos. El vaccí MVA (Modified Vaccinia Ankara) de Bavarian Nordic (BN) és un vaccí atenuat NO replicatiu, aprovat per fer front a verola a USA i Europa, també als USA (2019) per verola de mico i ara, aquest 2022 també a Europa. Aquest vaccí NO replicatiu és administrable a persones amb problemes de immunodepressió. MVA-BN també s’està prescrivint com a tractament UN COP VISTA l’obra, per reduir els efectes de la infecció, amb un màxim de 4 dies post-exposició, i en una estratègia en anella per protegir als contactes de l’infectat. L’escassedat d’aquest segon vaccí, l’únic administrable “universalment”, que precisa de dues dosis subcutànies separades per 28 dies ha fet adoptar una estratègia de inoculació intradermal fent servir només 1/5 part de la dosi emprada a l’administració subcutània i amb una única dosi/administració, per majors de 18 anys. És una “estratègia de guerra” perquè es basa en assumpcions lògiques però no provades en cap assagi clínic específic.


Llençar verdures a l’actor, fins sepultar-lo. Dissortadament no tenim masses verdures, nomes tomàquets i enciams, i nomes els tomàquets semblen efectius. El tecovirimat, aprovat a USA i Europa, és un antiviral que inhibeix una proteïna, la p37, bloquejant la transmissió cèl·lula a cèl·lula del virus. Protegeix, amb una alta probabilitat de la mort, en comparació amb el placebo segons assajos clínics, i probablement també reduiria la duració de la excreció viral i els símptomes de la infecció. El brincidofovir està només autoritzat als USA, inhibeix l’ADN polimerasa, però no hi ha masses assaigs clínics, no amb primats no humans. Però té efectes tòxics a nivell de fetge i gastrointestinals, i no és una primera solució. La resta de tractaments (gamma globulines de plasma purificat de persones vaccinades, immunoglobulines de Vaccinia, anàlegs del tecovirimat, anticossos monoclonals, etc.) o estan massa “verds” o no són massa efectius o no estan autoritzats per al seu ús amb verola de mico.

EPÍLEG

I amb això arribem al final. Altre cop una epidèmia que ens recorda que la emergència viral és un fenomen permanent i, encara que ens irriti, amb els mitjans actuals, impredible pel que fa a natura, localitzacions i magnituds. Una infecció localitzada en una zona concreta, a la que no es destinen recursos ni coneixements salta a zones no endèmiques, canviant les seves manifestacions i la població diana. Que la immunitat front un virus relacionat, com és el cas de la verola, estigui en declivi continuat al Mon, ja que es va deixar de vaccinar sobre el 1980, no ajuda, tampoc. Les contramesures ja són sabudes; millor vigilància, detecció i assistència als primers casos, desenvolupament de nous tractaments pre- i post-exposició i administració ràpida dels mateixos.


Però aquesta, aquesta és tota una altra història.

Comentaris virus-lents (255): Verola de mico i vaccins; dilemes.

El 25 de juliol, Bavarian Nordic va aconseguir el permís de comercialització a la UE (a més de Noruega, Islàndia) per part de la Comissió Europea del vaccí Imvanex com a vaccí contra el virus de la verola del mico, després de la recomanació de l’ Agencia Europeu del Medicament EMA). El vaccí de Bavarian també ha estat aprovat pel seu ús en la prevenció de la infecció pel virus de verola del mico a EEUU i Canadà. A EU fins aquesta darrera aprovació aquest preparat només estava aprovat per a la verola (des de 2013, per adults, per sobre de 18 anys). Fins ara el subministrament i ús de la vacuna si s’aplicava sobre verola de mico seguia el criteri “off-label”.


Ara mateix aquest vaccí estaria prescrit per la immunització activa contra verola, verola de mico i la malaltia causada per infecció del virus Vaccinia en adults.

Però, què és Imvanex, també dita IMVAMUNE a Canadá i JYNNEOS als EEUU?
Imvanex, també anomenat MVA-BN, de Modified Vaccinia Ankara-Bavarian Nordic és un vaccí no replicatiu, especialment indicat per a persones immunodeprimides o amb condicions mèdiques que no recomanen la vaccinació amb vacunes de segona generació vs la verola. Alguns càlculs fets als EEUU assumeixen que un 20-25% de la població no es podria posar aquests vaccins de 2ona generació (dels que hi ha un estoc important, però NO enorme). Les vacunes de segona generació serien replicatives; el vaccí pot multiplicar-se en el cos de la persona vaccinada; els vaccins de tercera generació, com el cas que ens ocupa, són no replicatius. Si t’inoculen 10exp8 partícules aquestes seran totes els que tindràs, ni una més. Un poxvirus replicatiu, en canvi, pot replicar, multiplicar, i en alguns casos causar infecció clínica en humans alhora que suposar un risc potencial de disseminació a altres persones.


Aquesta absència de la capacitat replicativa s’ha aconseguit passant, replicant, el virus centenars de vegades en cèl·lules embrionàries fibroblàstiques de pollastre. Això ha anat degradant o allunyant el virus de la seva capacitat d’infectar humans. No genera infecció, no genera clínica, i òbviament té força menys efectes adversos comparats amb els vaccins previs.

I quan vaccí Imvanex hi ha? Totes les fonts apunten a un total de 16-17 milions de dosis produïdes, no més. Noticia dolenta addicional; la planta productora d’aquest vaccí, ubicada a Dinamarca, està tancada durant aquest 2 i 3 trimestre, i només podrà reiniciar activitats a finals del darrer trimestre del 2022. El tancament de la planta, programat, es feu abans de l’inici de la crisi de verola de mico, que ha desembocat en la PHEIC llençada per la OMS el 23 de juliol. I només Bavarian Nordic té ara mateix els drets de producció i distribució, en exclusiva.


De dosis reals, directament mobilitzables, hi ha 1 milió i escaig; 15 milions es troben en forma de bulk, a granel, i s’haurien de preparar i dosificar, i és un procés complex i regulat, per garantir seguretat.

EEUU té prioritat? Més que probablement alta prioritat. El vaccí s’ha desenvolupat amb un fort finançament per part del govern i agències dels EEUU; es parla de 2000 milions de dòlars entre el 2003 i el 2020. El govern de EEUU està en possessió o té acords de subministrament de més de 14 milions de dosis, i bona part de les dosis ja preparades també estan en els seus estocs de estratègics, de seguretat.

Seran suficients? Dependrà molt de la circulació i de com eficientment i paritàriament es reparteixin. La OMS apunta a que es necessitaran entre 1 i 10 milions de dosis. Com arriben a aquest numero? Assumint uns 20.000 casos (ja hem ultrapassat aquest nombre), caldria vaccinar a tots els contactes (molts d’aquests 20.000 han resolt ja la infecció); assumint uns 10-20 contactes per persona infectada, i tenint present que es doble dosi separada 4 setmanes es necessitarien entre 400 i 800 mil dosis. Però si l’estratègia està en vaccinar als grups de risc, llavors la demanda de dosis seria de molts milions.
Per exemple, en la situació actual podríem considerar la demanda del vaccí equivalent a la demanda de profilaxis pre-exposició (PrEP) pel que fa a HIV; en aquest cas estaríem parlant de de 2,5 a 5,5 milions de persones/dosis. l… sempre es pot administrar la primera dosi i deixar la segona a expenses d’un futur subministrament però això es trencar amb l’assaig clínic, que va aplicar doble dosi.


De tota manera, aquest vaccí demana setmanes per generar el seu efecte, i no garantirà un tall en sec pel que fa a l’increment en el nombre de casos.

Podem posar altres vaccins?
Sí i no. HI ha més vaccins, dos més, aprovats contra la verola que podrien ser emprats però…
No estan autoritzats per a ser emprats contra verola de mico; alguns tràmits caldria fer.
Un vaccí, el LC16, fabricat per una companyia japonesa (KM Biologics), és un vaccí pediàtric, per ús en nens, aprovat per la OMS contra la verola. Però Japó considera el vaccí com a una propietat i no hi ha plans de compartir els estocs, i l’empresa ha comunicat que no pot escalar la producció ni compartir-la amb països de ingressos baixos o mitjans.


També hi ha uns 100 milions de dosis del vaccí ACAM2000, de segona generació, que van contribuir a assolir la erradicació de la verola però que els experts no contemplen com a solució pel seu risc d’efectes adversos en la situació actual de risc/benefici, i ressalto això de situació actual, perquè aquest ratio canvia amb el temps.

Dubtes i prevencions.
Hi ha probabilitat mitjana que l’ús ampli, de desenes i centenars de milers de dosis pugui produir reaccions adverses no observades en els assajos clínics. Per què? Perquè en total s’han enrolat només a uns 8000 individus, de 18 fins a 80 anys (per això no està prescrita, també, per a menors d’edat) en 22 estudis en els darrers 15 anys. El número no és massa alt, recordin només la gent enrolada als assajos de seguretat i eficàcia pels vaccins de coronavirus. Caldrà fer seguiment.

Si la propagació no s’atura en les properes setmanes, la producció i disponibilitat de vacunes passarà a ser un tema “bastant” prioritari.

Però aquesta, aquesta és una altra història.

Comentaris virus-lents (254): Verola del mico; un virus més a la cerca de la seva oportunitat.

Aquestes són unes notes sobre la surgència “inesperada” de verola de mico aquestes darreres dues setmanes.

Primer fet; cada cop són i serem més susceptibles a un poxvirus com la verola del mico perquè cada cop queda menys gent que estigui vaccinada amb la vacuna de la verola (que es considerà erradicada el 1980). De fet probablement tothom per sota dels 45-50 anys no va ser vaccinat; entre els vaccinats la protecció creuada que confereix el vaccí és del 80-85% (molt alta però no absoluta si del que estem parlant és d’aturar transmissions, que no efectes clínics). Ja s’ha descrit un cas de vaccinat de verola infectat amb verola de mico (veure… https://www.berliner-zeitung.de/mensch-metropole/affenpocken-erster-fall-in-berlin-li.229192.amp).

Segon fet; des de fa anys ja es parlava, i havia un degoteig creixents de reports de casos de infecció per verola de mico (qualsevol dels dos llinatges, en del Congo o el de l’Àfrica Occidental), i puntuals infeccions a viatgers que portaven la infecció als seus països. En els darrers 20 anys aquesta tendència ha estat creixent. Veure… https://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0010141. Aquest driver és del tot humà; augment de la degradació dels hàbitats silvestres; viatges intercontinentals de persones des de zones endèmiques a regions lliures de verola; i comerç de animals de companyia (recordin brot del 2003 als EEUU). Una pista que vam desatendre.

Tercer fet; la R0 del virus de la verola del mico sempre ha estat clarament per sota de 1 però en els darrers temps s’assumia que s’havia incrementat. També algun estudi indicava (veure… https://www.nature.com/articles/nature02104.pdf?proof=t) que, encara que amb una R0 per sota de 1, un virus com verola de mico podia ser ben capaç de fer cadenes de transmissió llargues que es podrien auto-sostenir.

Quart fet; la transmissió entre humans necessita en principi un contacte estret i intens; què entenem per contacte estret? Molta proximitat de mucoses, llavi amb llavi, secrecions com saliva, mucoses sexuals, pell amb pell. Però a més de contacte estret i intens necessita simptomatologia oberta. Dit d’una altra manera, sense tenir símptomes, sense màcules que progressen a pàpules, aquestes a vesícules i aquestes a pústules és difícil encomanar res; de la mateixa manera amb la crosta de les pústules, encara que seques i a punt de saltar un pot ser encara contagiós (veure https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/clinical-recognition.html).

Cinquè fet; ras i curt, el virus de la verola del mico com el mateix virus de la verola no causen malalties de transmissió sexual.

Sisè fet; que ja em preguntava retòricament fa 24-48 hores, la gairebé sincronia. Els casos s’han diagnosticat “d’una tacada”; en poc més d’una setmana hem tingut la descripció d’un mínim de 140 casos, amb una distribució poblacional gens a l’atzar, i concentrats en uns pocs països (2/3 parts dels casos en 4 països). Gairebé totes les persones infectades o sospitoses d’estar infectades són homes amb edats per sota dels 50-55 anys, i uns quants manifestaren ser bisexuals o tenir sexe amb altres homes. Assumint un període d’incubació de 6 a 14 dies amb un límit amb 21 dies estaríem dient que el virus tingué alguna gran oportunitat a finals d’abril; una gran oportunitat és un lloc on entrin una o més persones que inicien la seva contagiositat i que tinguin contacte estret amb moltes més persones per un o més dies; després aquestes persones tornen a les seves ciutats i pobles i en funció dels seus contactes poden donar transmissions secundaries (amb menys efectivitat, probablement). Sense aquest lloc, aquesta congregació de persones, si esperem infeccions esporàdiques, la sincronia és molt més difícil.

Setè fet; si estem parlant que aquest virus ha estat oportunista i ha aprofitat un succés concret per fer tota una demostració de super-disseminació, vol dir que si li barrem el pas a altres events retornarà als nivells habituals. No hauria estat un canvi de patró de transmissibilitat del virus, i els estudis preliminars de seqüència dels actuals aïllats de verola del mico no veuen diferències respecte els virus aïllats a Nigèria el 2018 (veure… https://virological.org/t/belgian-case-of-monkeypox-virus-linked-to-outbreak-in-portugal/801/3); simplement hauria trobat una combinació favorable, generada per un hoste susceptible, en aquest cas, els humans. Com deia en uns tuits fa 24 hores; en una relació de parella, com és la de hoste/paràsit, els canvis poden venir per les dues bandes.

Darrer fet, gairebé un prec, el que ha de quedar meridianament clar és que NO podem acceptar una transmissió global, ni de baixa intensitat, de #verolamico, o #pigotademico, o #monkeypox «perquè és molt més lleu i inofensiva que el virus de la #verola». Aquest camí no ens convé transitar-lo, de veritat. No ens calen més virus propagant-se sense massa control, encara que aquest sigui un virus gran, DNA, poc amic de les mutacions, és a dir, relativament estable. Jo no el posaria a prova. Adormim-lo.

Però aquesta, aquesta és tota una altra història.

Comentaris virus-lents (252): SARSCoV2 i CoVID19: Notes tal com raja, 2021, any 2.

Començaren el 2021 amb l’administració de les primeres dosis de vacunes mRNA vs SARSCoV2 a casa nostra. Vaig ser molt crític amb l’inici de la campanya de vacunació que vaig trobar molt lenta i mandrosa i vagi augurar que si es mantenia aquell ritme no acabaríem de vaccinar mai a tot al població. Altre cop errada, als dos o tres mesos es va agafar una velocitat de creuer (ajudada per la conscienciació i responsabilitat de gairebé tothom) que va posar els % de vacunats al voltant del 70% en acabar l’estiu. I ara estem en uns nivells realment alts, si mirem l’entorn, en una bona combinació sistema sanitari/ciutadania.


Tanmateix la comunicació triomfalista del Gobierno, i també dels nostres, sobre llums al final del túnel eren errònies de bon començament. Primer, perquè ja vaig comentar en l’anterior entrada, les proves amb animals no donaven un 100% d’èxit en aturar la infecció. Si el model animal és bo ens anuncia el que passarà en humans, i era possible (no sabíem quant de probable) que es poguessin donar segones infeccions o infeccions després d’una vacunació. Això feia que parlar d’immunitat de grup amb un percentatge concret fos un brindis al sol i que la seva repetició i posterior correcció, una, dues, tres, “n” vegades no fes cap favor a la confiança publica. A més, mai hi pot haver immunitat poblacional si tens col·lectius sencers sense vacunar; de bon començament s’hauria d’haver dit que per assolir-la calia tenir present que també s’haurien de vaccinar als infants.


Ni errada ni encert. Constatació. Constatació que davant el virus no ens comportem com una població homogènia sinó com regnes de taifes, i òbviament com he publicat diversos cops…. «We must all hang together, or, most assuredly, we shall all hang separately” una frase de Benjamin Franklin que és més que adequada. Si ho fem amb tots, mantenint cobertures balancejades, afrontarem millor el SARSCoV2 i reduirem l’espai de joc de la seva variació.
La desigualtat en la distribució de les vacunes serà el nostre taló d’Aquil·les els propers anys (ja no dic mesos) perquè seguint el raonament del paràgraf anterior mentre tinguem bosses de població sense vacunar on el virus pugui circular amb facilitat tindrem la possibilitat de generació de noves variants. I les variants, que es generen aleatòriament poden patir selecciones no aleatòries, diverses en diferents territoris, que després poden bescanviar-les entre ells.


I de variants aquest any hem tingut un munt…altre cop bastants periodistes no han entès res, o no han volgut entendre, i en moltes de les noticies hi havia un tuf, una ferum a linealitat. Alfa a finals del 2020, paral·lelament Beta a Sudàfrica, la P1, gamma a Brasil de la que es deia que era el no va més de transmissió, delta cap a l’estiu (amb crides que duraren poc a lambda, associada a Perú i Mu associada a Colòmbia) i quan delta semblava que podia anunciar l’asímptota de la transmissibilitat (que probablement cap variant seria més transmissible, aquesta era la meva opinió) arribà òmicron. Totes aquestes han estat llegides per bastants periodistes com baules d’una cadena unidireccional i més aviat haurien de considerar-se cercles concèntrics des d’una pertorbació inicial. Només cal mirar una representació de la gènesis de les variants, un dendograma per copsar com no hi ha cap linealitat i si un arbre que va llençant noves branques i explorant nous espais.


Hi haurà noves variants? Segur. Seran més transmissible i més virulentes? No ho sabem. Sembla difícil que siguin més transmissibles que Òmicron però el mateix pensàvem uns quants de la variant Delta i ja veuen vostès on ha deixat el nostre pronòstic el darrer nouvingut òmicron. Errada altra volta. No pecaré de supèrbia un altre cop. Però sí que espero que hàgim entès que la variació no és direccional en el sentit de fer-nos mal a nosaltres, no som el centre de res, tota selecció de la variació cerca propagar la població vírica, tot el que passa després de l’event de la transmissió entre dues persones seria irrellevant pel virus a igualtat de càrrega vírica generada en la infecció posterior.


I de nous vaccins hem continuat tenint bones noticies. Va començar l’any amb dos vaccins basats en la tecnologia del mRNA, els de Pfizer (i BioNtech, que se la cita poc) i Moderna, paral·lelament a la vacuna de vector adenoviral de Oxford-AstraZeneca (la que inicialment s’escrivia ChAdOx1-S que fa servir un adenovirus de ximpanzé no replicatiu). Totes de doble pauta, amb intervals entre dosis no iguals i que les diferents polítiques d’administració per part de diverso estats encara van fe divergir més. Gairebé al mateix temps la vacuna basada en vector viral SputnikV (la russa, que combinava un adenovirus 26 en 1a dosi amb un adenovirus 5 en segona dosi, concepte heteròleg) i diferents vaccins xinesos (que s’han inclinat més per tecnologies clàssiques bassades en vaccins inactivats; només CanSino té un preparat basat en adenovirus recombinant, un adenovirus 5 humà defectiu a la replicació). La vacuna adenoviral de AstraZeneca va patir, amb raó o sense, una campanya de descrèdit que, en certa manera, ha fet malbé l’eina. La resta de vaccins s’han anat administrant però els problemes logístics associats a la conservació del mRNA fa que realment, i ajudat per una manca de voluntat, només s’estiguin administrant en països amb sistemes sanitaris estructurats i relativament potents, i això deixa a la majoria de la humanitat fora de la campanya de vaccinació. He fet diferents enfilalls, però com això va com raja no els enllaçaré aquí.


Queden, però, vaccins imminents que podem implicar un canvi de marxa i, ara sí, permetre una vacunació més general. Es tractaria del vaccins basats en proteïna recombinant, com Novavax, que ara sembla es dirà Nuvaxovid i altres formulacions entre la que es trobaria la de la catalana HIPRA. Són vaccins més robustos, logísticament més administrables, sempre que hi hagi una empresa que sàpiga fer-los, és clar, i fer-los en grans quantitats. Em ve al cap encara l’episodi de la imminent producció del vaccí Janssen (monodosi) per Reig Jofré, en principi prevista per maig-juny del 2021, i encara estem esperant que surti la primera dosi. Els motius? Desconeguts per mi.


Hem viscut també l’any de les mascaretes, que ja va iniciar-se el 2020, però com va començar malament no l’hem aconseguit redreçar. I missatges contradictoris que han confós la població. SARSCoV2 és un virus respiratori. La capacitat d’infectar-se amb el virus és funció de la concentració en l’ambient i el temps que s’estigui inhalant aquest aire…i de la distància a la font emissora perquè no tothom està exhalant virus a tothora. I davant d’això l’únic element que podem aplicar com a barrera són les mascaretes. I sempre ha estat això, una veritat esculpida en pedra; les mascaretes de tela són millor que res, les quirúrgiques millor que les de tela, les FFP2 sense vàlvula (fins i tot les que venen ara que no són les que es venien fa dos anys) millor que les quirúrgiques i les FFP3 (sense vàlvula) millor que les FFP2. I això sempre serà així, i qui digui el contrari menteix o té una intenció oculta. A banda hi ha la necessitat de portar-la ben ajustada, el concepte que no tota mascareta funciona per totes les cares, que les barbes fan inútils moltes mascaretes, tant pel que fa la protecció dels demés com la protecció pròpia, que les mascaretes no són tapaboques, encara que molta gent les faci servir només per ocultar aquesta entrada, etc. I tot això té a veure amb l’educació, que no s’ha donat, ni òbviament es pensa donar ja. I en sancionar els incompliments flagrants, que tampoc s’ha fet. Aquí els poders públics han mostrat una deixadesa esfereïdora.


I hem viscut l’any de la consolidació de diverses NPI, Non-Pharmaceutical Interventions, com mantenir la distància personal, el teletreball, els confinaments individuals o de zones d’elevada transmissió, la disminució d’aforaments en restaurants i bars, el tancament de l’oci nocturn, etc. TOTES aquestes mesures, són mesures per guanyar temps, perquè no tenen directa incidència sobre el virus. I s’entenen perquè l’objectiu era vaccinar a la major quantitat de gent possible però en algun moment s’han d’aixecar i, abans d’això, caldria haver tingut un pla, i a Catalunya, i a Espanya no s’ha vist gaire, de pla.


I el pla no pot fer riure. Això, i a més un enuig de l’alçada d’un campanar, és el que m’ha provocat la mesura de tornar a instaurar les mascaretes a exterior com a mesura “estrella” front òmicron. És estúpid, és residual, és acientífic, és… la imatge palparia que no s’ha entès gaire cosa. I el seguidisme del govern català, que sí compta amb un comitè d’experts públic i reconegut, esfereïdor també.


El pla hagués estat, entre altres eines, una política controlada de test ràpids seqüencials, gratuïts o a preus molt assequibles, que permetés anar retirant positius del carrer i de les feines. Mai tots, els test fallen, però no hi ha gairebé falsos positius, el que hi ha són falsos negatius perquè el test és una foto puntual amb molt de gra, poc definida o sensible (si miren el meu Twitter veuran un enllaç a un estudi de prop 100 tests antígens vs SARSCoV2 que es comercialitzen a Alemanya, publicat per Eurosurveillance, i comprovaran com algunes sensibilitat són de vergonya aliena). Però si això s’hagués explicat bé i s’hagués organitzat bé probablement molta gent hagués entès una de les grans mancances dels darrers mesos, que és considerar que un test o una PCR (aquesta molt més sensible) negativa et facultava per tornar a la normalitat, total i absoluta. Aplicant la cita de fa uns paràgrafs, ningú tornarà a la normalitat fins que gairebé tothom hagi tornat a la normalitat.


El pla hagués estat reforçar l’atenció primària (AP) i incorporar més personal, no solament en AP si no als hospitals i als serveis de diagnòstic, i fer la feina més atractiva (sí, és el que estan pensant).


Però arribà òmicron i ens està passant per sobre. I ara és parla, ja hi havia parlat fa uns mesos en alguns tuïts, que per fi en encaminem a l’endemicitat. I és probable que així sigui, però d’endemicitats hi ha moltes i no totes estan relacionades amb un caràcter benigne, a una menor virulència.


I ens queda parlar de com arribem a finals d’any i encetem el 2022 i encara ens encaparrem a mirar-ho o avaluar-ho, la resposta del nostre sistema immune, a la llum gairebé única dels nivells d’anticossos neutralitzants. És com mirar un paisatge monumental des d’una tronera d’un castell, a distància de la paret de la murada.


Però aquesta, aquesta és una altra història.

Comentaris virus-lents (251): SARSCoV2 i CoVID19: Quatre notes tal com raja, 2020, any 1.

Aquest resum s’ha fet tal com raja, sense cap edició ni ajust més enllà de les errades tipogràfiques. El resum mental del 2020.

El gener del 2020 em vaig començar a interessar per un brot del que després resultaria ser un coronavirus però que en aquell moment era només un agent causal no identificat de pneumònia en uns clústers (agrupacions) particulars de persones, associades amb una certa localització (el mercat d’animals vius de Huanan en la ciutat de Wuhan). Com a nota personal jo estava a Xina a finals de gener d’aquell any, això sí a uns 3000 km de distància.

No soc cap oracle; amb la informació disponible aquells dies vaig plantejar-me que estàvem davant d’un salt zoonotic d’un virus que impactaria en una ronda de replicació i que possiblement no es podria sostenir continuadament entre humans. Pocs dies després aquesta baula, la transmissió sostinguda entre humans, es va confirmar i això va canviar el escenari. Un virus respiratori que es transmet consistentment és tot un problema, més encara si, i això ho he remarcat molts cops, es troba amb una població verge, naive, immunològicament.

Però si algun estat podia aturar el virus, entès el conflicte com una batalla, podia ser Xina, que actua sobre la seva població com faria un virus, implacablement. El miratge va durar un parell de setmanes, quan es van començar a descriure casos als països limítrofes, com Japó. Encara podia ser un SARSCoV, que arrencà el 2002 i es declarà eliminat a finals del 2003. Però no, quan van arribar informes dels primers casos a Itàlia, precedits per informes preocupants, tot i la censura, des de Iran, jo sabia íntimament que arribaria a Catalunya però encara pensava que l’afectació seria gestionable. Això sí, molt més per sobre de l’afectació de la grip, en això s’ha de dir que els antics responsables sanitaris a Catalunya van estar TOTALMENT desencertats (ho vaig dir molt diplomàticament en una entrevista, s’ha de dir que em vagi mossegar fort la llengua). Un virus nou, que venia amb Case Fatality Rate del 3-4%, i que afectava especialment a la gent gran NO era una grip en aquell moment.

Els criteris per fer les proves diagnòstiques des de finals de gener i durant tot el mes de febrer eren indignants per restrictius. Que només es fessin proves a gent que venia de la Xina, quan se sabia que el virus ja estava fora de Xina i no es fes prospecció per simptomatologia compatible va ser, per mi, una irresponsabilitat. A més a mitjans de febrer, en una conferència, m’esgarrifà la poca capacitat analítica/diagnòstica que va indicar un alt responsable d’un important hospital de Barcelona; quan a Xina s’estaven fent milers de PCRs aquí es comentava que no teníem més capacitat (màquines, reactius, personal, etc.) que fer unes poques desenes. D’aquí venen una part dels mals posteriors, també.

Tot i així, i els casos que es desfermaven a Itàlia jo tenia molt clar que el virus ens arribaria, tot i certa majoria d’opinió publicada contraria, però (errada) considerava que en funció de la R0 teòrica i el sist. sanitari podríem acabar amb uns quantes desenes de casos. Ja veuen que no soc oracle. Així ho vaig comentar en alguna entrevista. Alhora, considerava que la declaració de Public health emergency of international concern, seguint les International Health Regulations (IHR) del 2005, per part de la OMS es quedava molt curta i que calia declarar pandèmia (declaracions meves de finals de febrer). La OMS trigà fins l’onze de març del 2020. No hagués canviat gaire res perquè recordin el que he comentat diversos cops; quan veiem els efectes de SARSCoV2 les causes són mínim, d’una setmana abans, les hospitalitzacions de dues setmanes abans i les morts de 3 o 4 setmanes abans. Però sí, en la meva opinió la OMS va actuar o alertar massa tard, encara que després ha recuperat un paper d’assessor informat correcte.

Després va venir el confinament, que a mi i a uns quants no ens afectà per estar en instal·lacions crítiques. I la mancança infame de EPIs i reactius (s’ha de dir que encara hi ha fortes tensions en els mercats per això, i que els terminis d’entrega son més llargs i la major part dels materials bastant més cars). Una pregunta; tenim ja una reserva estratègica d’equips de protecció individual? S’ha fet cap passa per generar capacitat de país per produir-los i no dependre totalment de l’exterior? Aquestes preguntes apliquen també als tests diagnòstics, per cert.

I els esforços de tot el personal sanitari, i dels tècnics de diagnòstic, i de tot el personal dedicat a logística, i de la població en general, però no ens enganyem, la feina dels primers sempre va ser molt més exposada, mai ha estat prou ponderada i el que puc dir és que mai serà prou recompensada.

Després van venir els passo vacil·lants cap a la nova normalitat, les xerrameques poc informades sobre l’estacionalitat del virus (el virus pateix per la calor i la radiació ultravioleta però per que aquests dos factors actuïn cal una variable més, temps i compartir terrassa a curta distància d’un infectat durant desenes de minuts no seria el millor escenari), i tota la mentida de les superfícies.

Aquest tema mereix un capítol apart. Des del principi de la pandèmia i fent servir la informació d’altres virus embolcallats (amb envolta lipídica), con altres coronavirus, els virus influença, etc. hom podia saber (jo sabia) que les superfícies mai serien vies principals de transmissió. Va costar més d’un any que la idea calés i pel camí enormes quantitats de desinfectants i temps han estat deficientment emprats. Això ho vaig comentar en diverses entrevistes ja els mesos de febrer, març (betevé) i des d’aleshores en altres mitjans. Rentat de mans? Un bon retorn als bons costums, encara que #SARSCoV2 molt difícilment es transmet per encaixar les mans o tocar una cara. Desinfectar els culs de les cadires, o no deixar periòdics disponibles perquè el virus podia restar infecciós en el paper, o desinfectar les soles de les sabates reflecteix com de malament s’ha donat la informació, moltes vegades pels propis responsables de les administracions.

Paral·lelament van començar a desenvolupar-se vacunes, en una historia d’èxit esclatant que neix de mol treball previ (ciència bàsica, recorden? i d’una acció transaccional portant la recerca en càncer cap a les malalties infeccioses); els vaccins o tractaments basats en mRNA no són nous, algunes de les seves aplicacions, sí.

Nova errada meva. La velocitat de desenvolupament i testatge em va sorprendre. Jo albirava que tindríem vaccins, essent molt optimistes, per mitjans o finals del 2021. Aquesta errada té dues cares; demostra que quan ens focalitzem en un objectiu aquest pot ser assolit, fins i tot abans de termini; per altra banda demostra la nostra negligència per no fer-ho més sovint, només en situacions prou desesperades.

Però també des de l’estiu del 2020, amb les primeres dades de les proves preclíniques (amb animals) acabades estava clar que aquesta tongada de vaccins basats en la tecnologia del mRNA NO ens portarien una immunitat esterilitzant. I si es va vendre això, els que ho van promoure i els que van donar altaveu, faltaven a la veritat. Quan veus que els animals vacunats i posteriorment inoculats presenten infecció (no tots els animals, i poca en càrrega i durada) a vies respiratòries però no mostren símptomes tens clar que el vaccí et traurà dels problemes greus (hospitalitzacions i morts) però que encara no serà una barrera perfecte. Mai va ser certa la immunitat esterilitzant, i pronòstic, però ja saben que jo m’equivoco de tant en tant, no l’esperin els propers anys, potser mai. A banda, experiments clàssics amb voluntaris humans infectats experimentalment amb coronavirus estacional 229E mostraren que sí hi havia manteniment de la resposta immune 1 any després però que bona part dels individus infectats 1 any abans es reinfectaven amb menys càrrega, períodes d’excreció menors i absència de clínica. Crec recordar que era Callow et al., 1990. I ja saben que els testos s’assemblen a les olles; hi havia prou possibilitats que es repetís amb SARSCoV2.

I ara un empat. De sempre els nens han estat transmissors, o més correctament seria dir que el virus, aquest virus, SARSCoV2 no fa distincions clares o taxatives a l’hora d’infectar considerant el paràmetre edat. Els nens i nenes tenen els mateixos receptors, a “grosso modo” i són igualment susceptibles que els adults a la infecció, que no als seus efectes. I això senyors i senyores sempre s’ha sabut. Però tot és molt diferent si mirem des del punt de vista de la clínica o d’aturar la transmissió del virus. La infància mai va ser un vector de preocupació hospitalària per se (n’hi ha casos però pocs, hi ha longCovid però menys acusat, encara que els efectes podrien ser de per vida) però el que es valorava també era el seu paper com a connector de bombolles, com a vector de transmissió. Jo personalment vaig entendre que les escoles obrissin en el curs escolar al setembre del 2020 perquè no es poden mantenir tancades mentre es reassumeixen la resta d’activitats. Però si ho miraves des de la transmissió eren baules de connexió.

A desembre vaig viure l’estira i arronsa de la missió de la OMS que s’havia de desplaçar a Xina per estudiar l’origen del SARSCoV2. Una missió en la que molta gent posava certes esperances però que jo tenia clar que no tindria gaire impacte, o no generaria noves dades, sobre l’origen d’aquest nou coronavirus. Vaig acabar el 2020 com el vaig començar; pensant en una zoonosi a partir d’animals, no necessàriament ratpenats, sinó hostes intermediaris, probablement vius, en un mercat xinés, no tenia més informació al respecte.

Continuaren havent-hi onades (jo he comentat en alguna entrevista que no cal numerar-les, jo no ho faig; estem en una gran onada pandèmica amb fluxes i refluxes, fins que assolim cert comportament endèmics que, atenció, no té perquè ser de baixa intensitat o completament benigne); setembre, desembre, que, quan remetien, sempre ens deixaven més amunt que la zona vall de l’onada prèvia; aleshores i encara ara no som fins avançant-nos al virus perquè sempre anem unes setmanes tard.

I en això arribaríem a finals d’any amb les aprovacions d’aplicació per emergència de la primera vacuna de mRNA, la de Pfizer Biontech, la primera de moltes, i per la que vaig augurar també certs problemes logístics, que altre cop errada, no s’han acabat de materialitzar el 2021.

Un resum incomplet, de memòria, i per tant fal·lible. Sempre podrem completar en la segona part.

Però aquesta, aquesta és una altra història.

Comentaris virus-lents (250): SARSCoV2 endèmic no és menys perillós que SARSCoV2 pandèmic; no individualment.

Ara molta gent parla que SARSCoV2 després de generar diverses ondes pandèmiques (per mi només hi ha hagut una, fins que s’hagi assolit una primo-immunitat genèrica, que al detall es desdobla en vàries), està lliscant cap a un estat endèmic, però em sorgeix el dubte de si la gent sap que vol dir realment un estat endèmic.

En el començament de la pandèmia (que la OMS negà més de dues setmanes quan gent com jo mateix, hi ha registres gravats, ja demanàvem la declaració) hi havia diversos possibles escenaris en funció de com evolucionés, i com féssim que evolucionés:

  1. Extinció completa del patogen degut a una ràpida i efectiva resposta,
  2. El que vindria a ser una eradicació total.
  3. Una eliminació local de la malaltia.
  4. Una malaltia que s’aniria transmeten, amb pujades i baixades en la seva incidència, de forma continuada.

La primera opció es va revelar als viròlegs (aquí potser caic en delicte de presumpció) impossible des de gairebé el dia 0. Primer, és la hipòtesi més difícil d’assolir i determinaria que en el llarg termini tothom podria oblidar-se de la malaltia i els seus efectes, però mentre no es demostri el contrari SARSCoV2 vindria del compartiment animal, seria una zoonosi (amb pas o no per un laboratori), i com a tal podria encara estar en aquest compartiment. A banda, al llarg de la nostra historia humana MAI hem extingit un patogen, que a mi em consti.


La segona opció sí que podem dir que l’hem feta algun cop. Cal esmentar la verola, que no està extinta sinó custodiada en dos laboratoris, un nord-americà, l’altre rus. En aquesta opció, també molt difícil d’assolir (jo diria impossible) també tothom podria oblidar-se de la malaltia; tothom menys la gent que la custodia als dos laboratoris esmentats.


La tercera opció es fica en ambients més coneguts; sí que hi ha abundants casos d’eliminació local d’una malaltia i aquí “local” pot ser un país, un grup de països, un continent. És una fita que obliga a suar la cansalada, no és senzilla, i en la que, a llarg termini, no tot el mon, totes les persones, poden oblidar-se de la malaltia. Implica disposar de vacunes, i vacunats o no, si la cobertura és alta, no cal preocupar-se massa. Els que sí estan vigilants són els funcionaris de salut pública controlant les incidències. Exemples? El xarampió, la poliomielitis.


I arribem a l’objectiu d’aquesta entrada, la opció 4, una malaltia present de forma continuada; òbviament no cal fer massa esforç en el curt termini, ja la tenim aquí, oi? Doncs sí que cal esforçar-se. Perquè aquesta definició és molt etèria. Una malaltia present de forma continuada que generi centenars de casos diaris no és igual, no ens preocupa el mateix, que una infecció que en generi unes poques desenes de casos per mes. Aquest patogen que genera una malaltia present de forma continuada en una zona, posem Catalunya, és el que es diu un patogen endèmic. I endèmic també s’hauria de traduir com “controlat o per sota d’un nivell considerat acceptable”. I aquest és el quid que he comentat diversos cops, el nivell. El nivell no ha de ser, i potser no serà, el mateix en diferents territoris, i també serà dinàmic en el temps, però sempre ha d’existir, i en aquest cas fora bo que quedés clarament explícit.


I quin nivell és “acceptable”? Per malalties molt perilloses, que poden ser mortals, el nivell ha de ser forçosament baix; UN cas ha de disparar les alarmes. Un cas, que no és de les nostres contrades, però que torna a estar actiu? Ebolavirus. Per infeccions amb baixes taxes de morbiditat i/o mortalitat els nivells poden ser alts, de centenars i fins i tot milers de casos al mes o a l’any.


És per això que endèmic mai s’ha de traduir com “sense perill”. Fa referència a una circulació possiblement “domesticada”, però per res vol dir que el patogen hagi perdut la seva virulència o que la malaltia no tingui perill. NO ens informa que la gent no morirà. Al contrari, ens informa que sempre hi haurà gent que s’infectarà, i que potser, alguna morirà. Com a corol·lari dels altres casos, voldrà dir que sempre tindrem gent preocupada per SARSCoV2 i la CoVID19, precisament per mantenir-la per sota del nivell de control, i si en cap moment el traspassa, com es fa amb la grip, començar a prendre mesures de control.


Perquè la pandèmia no s’esvairà sola, ni tampoc la pandèmia serà controlada a un nivell en el que ningú s’hagi de preocupar per la infecció. La pandèmia esdevindrà endèmia i haurem de decidir quin nivell de morbiditat (casos) i quin nivell de mortalitat (morts) considerem “acceptables” o “normals”.


I això, ai las, escapa de les capacitats i eines de la virologia.


Això és, definitivament, una altra història.