comentarisviruslents

Aquest blog és una seguit de comentaris personals i probablement poc transferibles sobre ciència i política.

Archivos mensuales: marzo 2016

Comentaris virus-lents (163): Zika i mosquits; la competència va per barris.

Són tots els mosquits capaços de transmetre eficientment Zika? No tots. Són els mosquits del gènere Aedes capaços de fer-ho amb eficiència, llavors? No tots, tampoc, algunes espècies. Hi ha una espècie o espècies concretes que siguin les més eficients i per tant les més “perilloses”? Probablement dependrà del lloc, de la raça, del genotip del mosquit.

a_aegypti_0--620x349

Un estudi molt recent (enllaç original: http://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0004543) indica que no tots els Aedes albopictus o Aedes aegypti serien eficaços transmissors de Zika, dependria de la seva localització. Així les poblacions americanes d’aquests mosquits mostrarien diferències entre elles (per exemple, pel que fa a la transmissibilitat de Zika, Aedes aegypti de Rio de Janeiro seria força més competent que Aedes albopictus de Florida; però mentre que les dues races, genotips, d’Aedes aegypti, la brasilera i l’estadounidenca no diferien, la població d’Aedes albopictus de Florida seria més competent que la brasilera, més del doble de competent), i serien menys eficients, en conjunt, que les asiàtiques (Singapur). L’estudi conclou que encara que Aedes aegypti i Aedes albopictus (americans i caribenys) són susceptibles a la infecció, es mostraren inesperadament poc competents, poc eficaços en la transmissió de Zika per la qual cosa altres factors han d’explicar aquesta transmissió tant accelerada: poblacions humanes naïve, sense contacte prèvia amb el patogen; altes densitats de mosquits i/o alta freqüència de events/picades per individu…

Anem a explicar-ho més a fons. Establim unes premisses, però. Una transmissió a través d’un vector depèn de la compatibilitat de vector i allò que vol ser transmès. Un vector molt competent per transmetre Chikungunya pot no ser-ho tant per transmetre una altre virus com és Zika. Per tant a l’hora de la transmissió cal valorar quina és la parella de ball…i si valorem això cal saber que de llinatges vírics de Zika se’n coneixen com a mínim tres (oest d’África, est d’África i l’asiàtic, que és el que ara està propagant-se a Amèrica) i de mosquits Aedes albopictus o Aedes aegypti la població que es troba a Rio de Janeiro no és probablement la mateixa que s’està a Florida…o la que tenim a Barcelona, o a Sant Carles de la Ràpita.

Una altra sèrie de conceptes que cal tenir clars (veure entrada sobre competència vectorial, https://comentarisviruslents.org/2015/12/27/comentaris-virus-lents-146-competencia-vectorial-o-quan-la-competencia-ens-fibla-de-veritat/) és entendre que el fet que un mosquit xucli sang d’un humà infectat no vol dir que pugui transmetre la infecció. Els entomòlegs parlen de taxa d’infecció (TI) com el ratio de mosquits que tenen el cos (abdomen i tòrax) infectat uns dies després de la ingesta de la sang amb virus. La taxa de disseminació (TD) fa referència a la fracció d’aquests mosquits amb el cos infectat que tenen (uns dies després) el cap infectat (recordem que al cap és on es troben les glàndules salivars). Per tant, és un ratio d’un ratio previ. Finalment la taxa de transmissió (TT) representa un altre ratio, els dels mosquits amb el cap infectat que tenen presència de virus a la saliva que és l’autèntic contagium vivum fluidum. De tot això, podem treure un índex general, la taxa d’eficiència en la transmissió (TET) que seria la proporció de mosquits amb saliva infectada respecte el total de mosquits i que podrien representar com TET = TI x TD x TT. Suposo que no se us escapa que qualsevol “zero” en algun d’aquests índexs bloqueja la transmissió i que un valor d’un posem 50% (o ½, que no està gens, gens malament) en els tres factors implica que l’eficiència final és del…13%.

Que Zika cavalca sobre Aedes és de sobra conegut. A Àfrica s’ha aïllat Zika de Ae. africanus, Ae. apicoargenteus, Ae. luteocephalus, Ae. furcifer and Ae. taylori, and Ae. vittatus. Tanmateix Ae. aegypti no sembla que el transmeti a zones d’Àfrica (estudi a Senegal, veure enllaç original a http://bmcinfectdis.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12879-015-1231-2), mentre que Ae. albopictus (la població de Singapur) sembla ser eficient en la transmissió (l’enllaç a l’article original http://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0002348). Tot es torna encara més fosc quan un altre estudi a Senegal, amb mosquits Ae. aegypti capturats en una altra localització, Kebemer (a prop de Dakar), exhibiren taxes de transmissió del 88% al 95%. Això ja fa ensumar la importància del perfil genètic de la població del vector pel que fa a la seva “competència”.

Tornem a l’estudi inicial; els investigadors (per aquelles condicions experimentals concretes) han trobat que les TET pel Zika de les espècies Aedes albopictus de Florida i Aedes aegypti de Rio de Janeiro foren del 3,3 i del 10%, respectivament. Un de cada 30 i un de cada 10 mosquit alimentat amb sang infectada aconseguia portar el virus a les glàndules salivars i per tant potencialment podia transmetre la infecció. Not so bad, diríeu.

I jo també ho diria però…aquest estudi es va fer alimentant els mosquits amb sang infectada amb 107 TCID50/ml de virus Zika. Ja us podeu imaginar que una femella de mosquit pot xuclar 1-2 µl com a molt; per tant al mosquit haguessin entrat en el millor dels casos 104 virus infecciosos i amb aquestos valors tenim aquests rendiments del 3% al 10% de transmissió. I quina és la virèmia descrita per Zika als humans? Doncs a diferència de Chikungunya, amb virèmies de 107 a 109 copies RNA/ml, o fins i tot el dengue amb 106-107 copies ARN/ml, la virèmia de Zika és bastant baixa de 103-106 copies ARN/ml. Una còpia ARN en el millor dels casos es pot fer equivalent a un virus infecciós. Per tant estem parlant que la virèmia habitual per Zika està entre 1 i 4 ordres de magnitud (entre 10 i 10.000 vegades) per sota de les concentracions víriques de l’experiment.

CHIK transmission cycle viruses-06-04628-g002-1024

Esquema que reflecteix la incubació extrínseca d’un virus (Chikungunya, dengue, Zika, etc.) en un vector

Que vol dir això? Per un costat, que la freqüència de competència baixaria molt més enllà dels valors descrits…si no entren prous virus possiblement cap ni un arribarà a glàndules salivars i que encara que hi arribessin potser ho farien massa tard, quan el mosquit està al final del seu cicle vital. De la mateixa manera que un increment de la càrrega vírica a la sang xuclada escurça el període d’incubació extrínseca (PIE, per més detalls veure https://comentarisviruslents.org/2015/12/27/comentaris-virus-lents-146-competencia-vectorial-o-quan-la-competencia-ens-fibla-de-veritat/) un decrement de la mateixa, un baix títol víric el pot allargar més enllà del cicle vital del mosquit. Per exemple, per Chikungunya s’han descrit PIE de…dos dies!! com a conseqüència de les altes virèmies.

Per tant, un escenari de baixa capacitat de transmissió encara més tibada cap abaix per la baixa virèmia però potser compensada per l’enorme nombre d’éssers humans susceptibles i els contactes altament freqüents d’aquests amb poblacions molt nombroses de vectors. Aquesta situació no és original, ni és anormal; una població de Aedes aegypti, de baixa competència per transmetre la febre groga però una molt alta densitat poblacional, es considerà responsable del brot de febre groga a Nigèria al 1987.

L’estudi de les poblacions específiques de vectors cada zona, doncs, sembla imprescindible per fer una avaluació de risc real. I en aquesta avaluació de risc caldria obrir el focus d’atenció i incloure altres mosquits que, no per portar molt temps entre nosaltres (Culex spp. per exemple) poden acabar essent eventualment competents. Tant Zika con Chikungunya que s’estan expandint de forma accelerada inicialment es mantingueren en un cicle enzootic que involucrava a primats no humans i una amplia varietat de mosquits zoofílics (no antropofílics). Aedes aegypti i en menor mesura Aedes albopictus són vectors antropofílics; qualsevol mosquit antropofílic mereixeria la nostra atenció inicial.

I a Catalunya, per instal·lacions i capacitat, això ho pot fer solament el Centre de Recerca en Sanitat Animal (CReSA), dins de l’institut IRTA.

Però aquesta, instal·lacions i capacitats, és una altra història.

Anuncios

Comentaris virus-lents (162): Perseguint Ebola; North by Northwest.

S’ha informat de nous casos d’Ebola a Guinea, que reafirmen una hipòtesi exposada en aquest blog fa ja molts mesos que anem cap a un escenari de certa “cronicitat”, de un continu de microbrots o “flare-up” (veure per ex. entrada 138, https://comentarisviruslents.org/2015/10/31/comentaris-virus-lents-138-sequeles-de-lebola-un-estudi-anuncia-el-que-vindra/). Aquesta comunicació s’ha produït al mateix temps que l’Organització Mundial de la Salut (OMS) informava que donava per acabat l’últim brot a Sierra Lleona a l’haver transcorregut 42 dies (dos cicles d’incubació d’Ebola) sense nous casos.

Els casos es descobriren a l’investigar amb detall tres morts misterioses en una zona rural (Koropara, a Nzérékoré) a més de 1000 km de la capital… una cosa que no s’hagués fet possiblement fa tres anys quan no hi havia cap mena d’alarma. Altres membres de la família del difunts són considerats com a casos sospitosos, al mostrar simptomatologia clínica compatible amb Ebola i estan sota seguiment. Una dona i el seu fill de cinc anys, familiars dels morts, han donat positiu a Ebola als assajos de laboratori.

Com a conseqüència s’han desplaçat equips sanitaris, d’epidemiologia i equips de vacunadors per intentat aturar una possible transmissió secundària. Per què equips de vacunació? Perquè ara tenim una vacuna, que sembla que funciona, i que cal aplicar en cadascun d’aquests petits brots per acumular dades sobre la seva eficàcia i seguretat. Per més detalls veure l’entrada 128 https://comentarisviruslents.org/2015/08/03/comentaris-virus-lents-128-vacuna-contra-ebola-si-no-es-una-bala-de-plata-ho-sembla/.

Ebola africa_vaccination2

 

Resta la pregunta clau, i d’on ha vingut aquest cop el virus? Sense descartar la possibilitat d’un nou vessament del compartiment animal, d’un altre episodi de zoonosi, transmissió del virus d’un animal a l’esser humà, el més probable es que el virus no hagi vingut si no que encara estigui entre nosaltres i perduri durant mesos o anys. Ho sabrem aviat quan es trobi la seqüència del virus d’aquest darrer flare up i es confirmi o no la seva identitat amb la soca circulant des de el 2014. Probablement serà el mateix o això és el apuntarien les dades de l’alta persistència del virus semen i altres líquids i humors en els infectats guarits d’Ebola. Dit d’una altra manera Ebola inicia un nou brot per una via no habitual, la via sexual i després torna a transmetre’s per la via habitual (contacte proper amb malalts, cura i preparació als enterraments, etc.). També cal que valorem que aquest flare up s’ha produït en una zona rural…em resulta difícil de pensar que no pugui estar passant ara mateix en un altre llogaret on no arribin els serveis d’assistència o on s’amaguin els primers casos.

I sí, sabem molt poc de com de transmissible és el virus en homes infectats i posteriorment guarits, i quin és el percentatge d’homes que excreten el virus en el seu semen i fins quan (per més detalls veure l’entrada 134, https://comentarisviruslents.org/2015/10/16/comentaris-virus-lents-134-ebola-i-semen-una-historia-de-persistencia/). Aquesta via és nova i l’hem vista ara com a conseqüència dels milers i milers d’afectats. Recordem, però, que “únicament” tenim comptabilitzats vora 30.000 casos clínics, potser unes quantes desenes de milers d’infectats asimptomàtics més, però que a la zona hi ha encara milions de persones completament susceptibles a patir al malaltia. D’aquí el neguit que causen aquests “flare up”.

 

Ori-Ebola-450x330

La OMS declarà Guinea lliure d’Ebola el 29 de desembre de 2015, seguida per Libèria el 14 de gener (però compte, que Libèria va inaugurar aquesta llista el mes de maig del 2015, però va sortir al juliol i altre cop al novembre al trobar-se nous casos, veure entrada 123 https://comentarisviruslents.org/2015/07/05/comentaris-virus-lents-123-liberia-ebola-en-el-carrusel-de-la-cronicitat/). Sierra Lleona ha entrat a aquesta llista fa uns dies (ja havia entrat en 7 de novembre però va tornar a tenir casos i va caure de la llista) i d’aquesta llista ara ha caigut Guinea, com a mínim pels propers 42 dies. Veurem entrades i sortides d’aquesta llista durant mesos o anys, en la meva opinió.

Si això és “cronicitat” ambiental o epidemiològica, o una cua molt llarga de microbrots després d’una epidèmia molt extensa és un tema a discutir…llargament.

Però aquesta, aquesta és una altra història.

Comentaris virus-lents (161): MERS Coronavirus, sumant i seguint.

Com sabeu, IRTA-CReSA, Centre de Recerca en Sanitat Animal, on faig la meva feina, treballa amb el Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus o MERS-CoV dins una iniciativa europea, ZAPI (que no solament hi ha Zika) que intenta trobar vacunes per dues malalties zoonótiques com serien el MERS, la febre de la vall del Rift i una d’exclusivament animal, deguda al virus Schmallenberg.

Els que vau llegir l’entrada 7 https://comentarisviruslents.org/2014/06/18/comentaris-virus-lents-7-en-infeccions-viriques-millor-republicans-2/ fa ja quasi dos anys i algunes entrades posteriors al blog, acabant a la darrera dedicada a aquest tema … https://comentarisviruslents.org/2015/12/17/comentaris-virus-lents-145-mers-caurem-en-lerror-de-lebola-altra-vegada/, no cal que us presenti el coronavirus MERS, agent causal de més de 1630 infectats, més de 585 morts (dades de mitjans de febrer 2016) i que va fer una incursió molt mediàtica a Corea fa un any. Únicament recordaré que és un virus del grup de risc 3 pel que no hi ha vacuna ni tractament post-exposició específic.

SARS portada EID

Ara que ja hem començat un altre set d’experiments amb MERS, que va ser descrit per primer cop el 2012, convé explicar els resultats del que van culminar fa poc més d’un any.

El disseny experimental fou el següent. S’agafà un grup de 8 camells joves, d’uns 6-8 mesos i es dividiren en dos grups. Un grup rebé, per via nasal i injecció intramuscular, dues dosis, separades per 4 setmanes, d’una construcció d’un vector vacunal (MVA) amb una proteïna espicular (de la envolta) del virus MERS; aquesta construcció, o combinació (MVA-S), constitueix la vacuna experimental de la que es vol conèixer la seva eficàcia. Dels altres quatre camells dos reberen idèntics volums, en dos administracions, de PBS (vindria a ser aigua, o un remei homeopàtic, és a dir, res que pugui tenir cap efecte) i els altres dos reberen dosis del vector vacunal (MVA) sense cap modificació (i aquest grup ens donarà informació de si la base de la vacuna, el virus que no porta el gen aliè que ens pot protegir, o el pa sense embotit, té algun efecte “per se” en una protecció inespecífica a la infecció posterior). Al cap de 3 setmanes de la darrera immunització, tots els camells foren inoculats amb 107 TCID50/ml  (10.000.000 virus aproximadament) de MERS-CoV per via intranasal i s’esperà a veure els efectes mentre es treien a dies regulars mostres de hisop nasal i rectal, i mostres de sèrum. Finalment a dia 14 post-inoculació els animals foren eutanasiats i es cercà com s’havia propagat el virus en diferents teixits, amb particular atenció a nas i aparell respiratori.

El primer que cal tenir present és la disposició de grups a l’hora de dissenyar l’experiment. Pot ser crucial perquè ens han de donar tota la informació possible respecte el que considerem com valors de referència o controls negatius.

En el nostre cas analitzant el grup MVA-S contra el grup MVA veurem diferències degudes a l’administració de la proteïna del MERS i el seu potencial protectiu; analitzant el grup MVA versus el grup PBS veurem si l’administració d’un vector vacunal, en principi neutre, té algun efecte en la infecció per MERS-CoV; el grup PBS funciona aquí com a control positiu d’infecció, ja que abans de la inoculació del virus res ha preparat al camell per fer-hi front.

Que veiérem a ull nu? Doncs que els camells tractats amb PBS i després inoculats amb MERS-CoV mostraren abundoses secrecions nasals, nassos gotejant a partir del dia 8-10 post-inoculació, que no es veié als animals vacunats amb MVA-S. No es veié cap altra simptomatologia ni lleu, ni severa. Aquest fou el primer senyal positiu. Recordem que els camells al món real no moren de MERS, i el que volem és un model que s’assembli el més possible al món real.

Quan estudiarem la presència del virus MERS als hisops nasals i rectals dels camells tinguérem la primera confirmació. Es trobaren alts títols (quantitats grans) de MERS-CoV als animals controls (el grup PBS però també el grup MVA) i uns títols infecciosos molt inferiors als animals del grup MVA-S. La vacuna era capaç de reduir el títol i per tant el seu efecte visible, la mucositat nasal, però no de bloquejar completament el virus. A dia 8 post-infecció tant els animals del grup MVA-S com els dels grups PBS i MVA no presentaren virus infecciosos ja que s’havien començat a generar els anticossos específics contra la infecció. Als hisops rectals no es trobaren virus infecciosos en cap moment de l’experiment per cap dels animals assajats la qual cosa referma la hipòtesi que ens trobem davant un virus respiratori amb poca disseminació i per tant excreció.

La conclusió de l’estudi era que la vacunació de camells amb la vacuna MVA-S induïa una resposta immunitària protectiva, no esterilitzant; reduíem molt l’excreció nasal de virus MERS-CoV, però no l’eliminàvem completament. Però una reducció intensa en la quantitat de virus excretat suposa una disminució també intensa de la potencial transmissibilitat … cap els humans.

És probable que no es pugui anar més lluny perquè se sap que molts virus respiratoris son capaços de replicar al tracte respiratori superior en presència d’anticossos específics; de fet se sap que els camells de camp que són seropositius a MERS-CoV, que tenen anticossos front el MERS, també tenen MERS-CoV RNA a les seves secrecions nasals.

Per la poca durada de l’experiment queda pendent demostrar que aquesta immunitat es perllonga en el temps, mesos després.

Aquesta vacuna seria administrable a camells i dromedaris joves, dels que se sap que excreten més virus infecciosos MERS-CoV que els seus companys adults; a més ja que el suport vacunal, el MVA, sobre el que muntem la proteïna de l’espícula (S) del coronavirus, és un virus Vaccinia atenuat (la soca Ankara), tenim un benefici col·lateral i es que genera anticossos contra el camelpox, un cosí proper al smallpox, la verola. El virus de la verola del camell (camelpox) causa lesions a la pell del camell i una infecció generalitzada; aproximadament un 25% dels camells joves que són infectats moren; els camells de més de tres anys que s’infecten tenen una simptomatologia més benigna i sobreviuen. Aquest brots per camelpox suposen un cop fort per les economies locals; suposen la pèrdua d’exemplars joves, i fa caure la producció de llet i carn d’aquest animals a banda que no poden emprar-se com a medi de transport. Així la vacunació amb MVA-S tindria un efecte col·lateral, en aquest cas beneficiós.

CamelMers

Finalment, podria plantejar-se la seva administració després dels assajos clínics necessaris a aquells segments de la població en risc als països afectats com serien els treballadors sanitaris en contacte amb pacient infectats amb MERS i els cuidadors o personal en contacte directe amb camells.

Però com sempre, calen més dades, i en això estem.

Però aquesta, aquesta és una altra historia.

 

Per veure enllaç original… http://classic.sciencemag.org/content/351/6268/77.long