comentarisviruslents

Aquest blog és una seguit de comentaris personals i probablement poc transferibles sobre ciència i política.

Archivos por Etiqueta: resposta immune

Comentaris virus-lents (249): SARSCoV2 i CoVID19, nova temporada de tardor.

Han canviat molt les coses des de la passada tardor. En aquell moment, SARSCoV2 circulava sense cap mena de limitació més enllà de les mesures no farmacèutiques (Non-Pharmaceutical Interventions, NPI) aplicades; mascaretes, distància, mans, aforaments restringits o controlats, franges horàries en restauració, no oci nocturn. Cap vacunat.

Estem a un mes d’entrar a la tardor i ho fem amb una reducció gradual, i lenta, de casos i infeccions d’una rèplica més d’aquesta ÚNICA gran onada (així es veurà quan els seus descendents girin la vista cap a la nostra època dintre de 30-40 o més anys), amb dents de serra.

Les vacunes van entrar en escena fa 8 mesos, i en els països del primer (?) món hi ha molts exemples de 50-60% o 70% de població vacunada (manca infància i adolescència). El desplegament ha estat espectacular en bastants països amb la gran taca de la inequitat en la distribució i que en lloc de comportar-nos com una única espècie, ens hem comportat com un seguit de tribus que es pretenen aïllades.

A les vacunes, i les NPI que no han deixat d’aplicar-se en molts moments i territoris, se’ls hi ha oposat un desplegament de variants que té les seves arrels en els darrers mesos de l’any 2020; per tant NO tenen res a veure amb les vacunes, com a mínim pel que fa a la seva gènesi, i, en la meva opinió, tampoc en la seva selecció o prevalença territorial posterior.

El que faré ara és un repàs de coses que crec rellevants, passades i possibles escenaris futurs. I ho faig per dos motius, el més important, egoista, per endreçar-me les idees, i el segon, també important, per si li serveix a algú.

  • El virus conegut com SARSCoV2 ara per ara té com origen Wuhan, a Xina, on primer es va destriar els seus efectes clínics. Probablement un salt zoonotic des de ratpenats amb algun hoste intermediari; però possiblement per un accident laboratorial. Cap de les dues hipòtesis ha estat plenament confirmada o desmentida, i alguns científics no han quedat gairebé en la seqüència de fets, i en els interessos creuats que han sortit a la llum pública.

  • La Xina ha ocultat dades, indubtablement, ha mentit en més d’una ocasió (en el fet que no es venien animals silvestres al mercat de Huanan, per exemple) i la missió de la OMS es va fer en condicions massa constrenyides i al dictat.

  • La resposta de la OMS va ser lenta, molt lenta al començament, potser perquè realment “NO té PODER”, i la declaració de la pandèmia va trigar 2-3 setmanes més del que realment hagués estat correcte.

  • La Case Fatality Rate de SARSCoV2 es manté estable al voltant del 2%; ja portem més de 210 milions d’infectats reportats (molts més probablement, dada infravalorada) i gairebé 4,5 milions de morts. Aquesta taxa està en aquests valors des de fa molts mesos, les diferències entre països són escassament significatives (la majoria dels més afectats oscil·len entre 1% i 3%) i li costarà anar cap avall, com correspondria a una estratègia de vacunació massiva, simplement, perquè NO hi ha vacunació massiva, mundialment parlant.

  • Els humans som TOTS susceptibles; fins on jo sé, no hi ha edat o sexe o condició que ens faci significativament menys susceptibles. Els estudis es desmenteixen els uns als altres. Tots tenim receptors ACE2 i tots podem internalitzar el virus. Però que siguem “igualment susceptibles” no vol dir que ens afecti per igual. Per sobre dels 60-65 anys el risc de patir una CoVID19 greu o mortal és bastant elevat, i puja més encara per edats més avançades o si es presenten malalties cròniques. Diguem que la CoVID19 fa una empenta cap a un desequilibri total de la salut de l’individu. Per contra a edats mitjanes o a infància i adolescència la simptomatologia clínica és molt més benigne, hi ha major nombre d’asimptomàtics o poc simptomàtics i la taxa de mortalitat és MOLT baixa però…

  • Hi ha CoVID19 persistent, una sèrie de complicacions difuses, de duració variable, que està també lligada a factors individuals i que serà una factura a llarg termini que caldrà continuar pagant.

  • El virus conegut com SARSCoV2 continuarà mutant i continuaran apareixen variants, però l’espai de mutació no és infinit i té costos; fent una imatge potser massa planera, és com una flassada de llargada concreta, si et tapes el cap descobreixes els peus i a l’inrevés. El virus continuarà mutant cegament i l’ambient anirà seleccionat aquelles mutacions o combinacions de mutacions viables, que moltes vegades tanmateix portaran al virus a carrerons sense sortida. Però el virus SARSCoV2 NO pot mutar gaire lluny perquè llavors deixaria de ser SARSCoV2. S’han descrit mutacions que es repeteixen a diferents variants, en un exemple de certa convergència mutacional que jo crec que anirà a més.

  • Jo descarto, amb una raonable alta probabilitat, que les noves variants per venir siguin significativament més virulentes que les actuals, en un termini de temps curt/mig. Tampoc espero cap fenomen d’atenuació; no hi ha un intercanvi favorable a menor virulència més transmissibilitat i millor fitness viral. No hi ha gaires casos històrics per recolzar aquesta hipòtesi. A llarg, soc del tot incapaç de predir res, però recordem que la relació hoste-paràsit és dinàmica.

  • Les vacunes que tenim no són esterilitzants; si algú domina Twitter i pot rastrejar les meves piulades veuran que això ho sabem des de abans que es comencessin a administrar les vacunes (a finals de l’estiu del 2020). No s’ha enganyat a ningú, possiblement alguns polítics i assessors científics han venut llums al final del túnel abans del que tocava. En els experiments pre-clínics amb macacos hi havia ALGUNS macacos que s’infectaven però que no emmalaltien o no ho feien greument. Per tant les vacunes protegeixen parcialment (i jo diria majoritàriament) front a la infecció i gairebé absolutament contra la malaltia greu i la mort.

  • I això està demostrat i no penso perdre gaire temps; encara que les noves variants puguin trencar l’escut vaccinal respecte la infecció, no crec que puguin acabar gens fàcilment amb el mur de la resposta immune, no el saltaran o l’evadiran, el que sí pot passar és que el vagin erosionant, poc a poc, a salts.

  • No pensem individualment, pensem poblacionalment, com faria el SARSCoV2 si tingués aquesta capacitat. Les epidèmies, les pandèmies són fenòmens poblacionals; no hi ha LA mesura perfecte, la silver bullet que matarà a l’home llop; vacunes que fan que bona part dels vacunats no s’infectin, i que els que s’infectin transmetin menys el virus, redueixen de forma important la transmissió, que és el 1er objectiu. I addicionalment salva vides i redueix l’estrès de tot el sistema assistencial.

  • Necessitem una cobertura vacunal homogènia, en el cas de Catalunya, però aplica a qualsevol altre lloc, per barris, per ciutats, per comarques, i a totes les franges d’edat. NO serveix de gaire (més enllà de reduir tensió assistencial i mortalitat) tenir la gent per sobre de 40 anys “ben vacunats” i el sector per sota a mig vacunar o no gaire vacunat.

  • Aquesta cobertura vacunal ens ha de permetre arribar a una immunitat que ens permeti retornar a una certa normalitat. La immunitat poblacional (que està lligada a la R0, veure més endavant) ens la podem treure del cap; inicialment entre el 65-70%, va pujar després al 80-85% i ara es parlar que necessitem per sobre del 90%; jo la veig inassolible i tampoc tinc clar que sigui del tot necessària… sí necessitem una mena de “immunitat operacional”, que ens permeti operar una vida “normal” un cop ben protegits els col·lectius sensibles, i un cop també que tothom hagi estat vacunat (millor que infectat) un cop.

  • Els vaccins evolucionen menys, o més correctament, més lentament, que els virus. Els vaccins es va dissenyar amb la variant de Wuhan i encara que algunes plataformes (vaccins mRNA) admeten nous dissenys i produccions, la flexibilitat vacunal sempre anirà per darrera de l’evolució vírica. I amb les vacunes actuals estem fent front, de forma prou efectiva, a variants inimaginables fa 1 any. Per què?

  • Perquè generem una resposta immune la fondària i capacitat de la qual no és fàcilment abastable. Cada cop que es diu que tal o qual variant escapa de la resposta immune perquè els anticossos els neutralitzen menys (crec que no he llegit cap estudi que digui que deixen de neutralitzar absolutament) suposo que deu morir un immunòleg. Per sort, no ho soc. No tota la resposta són anticossos i, a més, la quantitat d’epítops de la molècula de la espícula que poden ser reconeguts i desencadenar resposta MAI s’han mirat en la seva totalitat. I de la resposta cel·lular es parla poc, però està… de fet és la resposta a llarg que necessitarem.

  • El meu concepte clau, pel que fa a les variants, és circulació. A més circulació del virus, més rondes de replicació, més errades de replicació, més progènie, més variants. Per cada 100 persones susceptibles infectades, 100 possibilitats noves; per cada 100 vacunats potser 20-30 possibilitats noves (no es quedin amb les números si no amb el concepte). Reduint molt la circulació reduïm afectacions presents (infeccions i morts) i problemes futurs.

  • Tot és dinàmic, la R0 era el número bàsic de reproducció en poblacions naïve, susceptibles. Aquest numero es pot modificar (Re), numero efectiu de reproducció, aplicant confinaments, NPIs i òbviament a mesura que la gent es va infectant naturalment o es va vacunant. Però la R també es modifica per variants més transmissibles; aquest és el cas de la variant de Wuhan a la que s’assignava una R0 de 2-3, mentre que la variant delta se li assigna una R0 de 5-6, mínim. Per una explicació més detallada, en castellà, aquí… https://theconversation.com/que-es-el-r0-el-numero-que-siguen-los-cientificos-para-ver-la-intensidad-del-coronavirus-137744). Aquesta R0 no és baixa, però no és tan alta com la del xarampió que està per sobre de 15. Per tant, teòricament però NO pràcticament, li quedaria camp per córrer encara, a SARSCoV2.

  • La immunitat que tenim es mantindrà encara mesos però mentre la gent acaba de vacunar-se i es comprova la durada d’aquesta immunitat, i perquè NO volem que el virus circuli gaire fàcilment, perquè tot i la vacunació tenim un excés de mortalitat respecte un any sense pandèmia, caldrà mantenir algunes o moltes de les mesures de mitigació en vigor. Mantenir distància personal, reducció dels aforaments a llocs públics (universitats, hosteleria, restauració, cinemes i teatres); mascareta obligatòria a interiors i recomanable en segons quins exteriors; un bon rastreig de contactes; un compliment estricte els aïllaments en cas de ser contacte, i reforçar atenció primària (que no s’ha fet gaire gens).

  • Els passaports i passes CoVID19 no solament són possibles, podrien ser probables. Ningú està obligat a vacunar-se, però l’acte de no vacunar-se pot tenir certes conseqüències, un cop tothom ha tingut la possibilitat de decidir un cop oferta la vacuna.

Res és blanc o negre, ni la transmissibilitat, ni la virulència, ni l’evasió (no passarà) o una gradual erosió de la resposta immune (aquesta és més possible), ni es pot generalitzar a individus, amb el seu rerefons genètic, ni a poblacions que poden tenir usos socials, o hàbits que els facin puntualment menys susceptibles. No podem esperar solucions simples i aïllades, i sobre tot no poden esperar-les JA. Ja ho he dit abans en altres formats; estem en un xoc de plaques tectòniques, ja s’ha donat; tindrem rèpliques, ja les tenim, formant part de l’impacte inicial; i tot es donarà en un temps desesperadament lent per alguns però “normal” en una col·lisió d’aquesta mena. No seran dies, ni setmanes, ni mesos, seran anys, i això amb l’ajut de les vacunes. Perquè sí, potser el nostre territori, Catalunya, estarà “prou bé” però com he repetit i copiant a Benjamin Franklin en un altre context, “We must all hang together, or, most assuredly, we shall all hang separately” pot ser adaptada a “”We must all vaccinate together, or, most assuredly, we shall most of all infected separately”.

Dibuix del virus de “Mussol i el coronavirus”

Però aquesta, aquesta és una altra història.

Comentaris virus-lents (217): Ebola i vacunes; una actualització.

 

A l’hora d’escriure aquesta entrada ja van més de 50.000 les persones que han estat vacunades amb una vacuna experimental de Merck, la rVSV-ZEBOV. En un brot confús i perillós on a banda del perill de la pròpia infecció pel virus es barreja una violència enterament humana que dificulta el seguiment de contactes i cadenes de transmissió, aquest és un numero senzillament impressionant. I més des d’el punt de vista logístic ja que aquesta vacuna és estable a -60 -80ºC!!! …i no està de més recordar que estem parlant de la República Democràtica de Congo.

 

Tanmateix hi ha poc esforç periodístic per explicar quins són els desenvolupaments vacunals disponibles per fer front a Ebola. En aquest blog li hem dedicat atenció en entrades precedents, podeu veure https://comentarisviruslents.org/2014/09/29/comentaris-virus-lents-52-ebola-i-vacunes-tots-volen-ser-usain-bolt/ o bé https://comentarisviruslents.org/2015/08/03/comentaris-virus-lents-128-vacuna-contra-ebola-si-no-es-una-bala-de-plata-ho-sembla/. Anem a intentar tapar una mica aquest forat, i actualitzar algunes dades.

 

La vacuna que s’està administrant de forma “massiva” és una basada en el virus de la estomatitis vesicular, replicativament competent, recombinant, que expressa la glicoproteïna del virus Ebola soca Zaire (recordem que hi ha cinc soques de Ebola: Zaire, Sudan, Bundibugyo, Tai-Forest i Reston). Se la coneix abreujadament com rVSV-ZEBOV. Aquesta vacuna és la que es va començar a administrar a les darreries del darrer gran brot d’Ebola, 2014-2016. D’aquelles proves inicials els fabricants de la vacuna estimaren una eficàcia del 100%, però no tothom compartí aquests números, i parlaren de “protecció substancial” però no “total” (tanmateix, era una gran passa endavant).

 

Injectable-Drugs-Medicine-Vaccine-Bottle-Virus-Vial-600x337

El que sí es pot confirmar és que té un perfil de seguretat bo; per això volem dir que un cop administrada no genera efectes adversos greus; al menys això és el que s’ha descrit des de l’informe STRIVE i d’altres esponsoritzats per l’Organització Mundial de la Salut (OMS) i Metges Sense Fronteres (MSF). El resum: estem davant una vacuna que indueix immunitat front el virus, que sembla durar un mínim de 24 mesos en adults (amb bones nivells d’anticossos pel 90-100% dels vacunats, en funció de la dosi subministrada).

 

Un altre desenvolupament és aquell basat en l’adenovirus tipus 3 de ximpanzé recombinant expressant, altre cop, glicoproteïna d’ Ebola (abreujat chAd3-EBO-Z) que es va assajar també al final del brot de 2014-16 en comparació a rVSV-ZEBOV. Per les dues vacunes es van reportar “lleugeres” reaccions adverses a la vacunació, com mal de cap, dolor muscular, febre lleugera i fatiga durant les primeres setmanes tot just desprès de la vacunació; però aquestes reaccions adverses no diferiren en numero i intensitat del grup placebo. Quan s’analitzà la resposta al virus Ebola per anticossos de la sang dels vacunats, un cop passat un any des de la vacunació, es va veure que un 64% dels vacunats amb chAd3-EBO-Z i un 80% d’aquells vacunats amb rVSV-ZEBOV tenien una resposta efectiva, havien seroconvertit.

 

Un tercer desenvolupament vacunal, prometedor, està basat en l’adenovirus 26 recombinant que expressa, altre cop, la glicoproteïna del virus Ebola, amb una injecció posterior (que cerca un efecte multiplicador de la resposta, el que es denomina en el argot un “boost”) d’un virus Vaccinia soca Ankara recombinant que expressa elements de les glicoproteïnes de les soques Ebola, Sudan, Marburg així com la nucleoproteïna de la soca Tai-Forest. El primer l’abreugem com Ad26.ZEBOV i el segon com MVA-BN-Filo. Els estudis apunten a l’absència d’efectes adversos greus i amb freqüències de sero-conversió que ja són del 80-90% sols 14 dies desprès de la primera vacunació amb Ad26.ZEBOV, que s’incrementen amb l’administració posterior de MVA-BN-Filo. El que és més important és que aquesta administració conjunta en seqüència sembla conferir una immunitat de llarga durada, com a mínim d’un any (no es tenen més dades).

 

I el darrer del que es pot contar alguna cosa és la vacuna GamEvac-Combi que implica dues vacunacions successives; una amb un virus de la estomatitis vesicular recombinant que codifica per glicoproteïna de Ebola, i unes poques setmanes desprès una segona vacunació amb un adenovirus 5 recombinant que expressa la glicoproteïna d’Ebola soca Makona-C15, en el que es cerca fer un “boost”, amplificar la reacció de immuno-protecció. L’únic estudi al que he pogut accedir, i publicat, parla de seroconversions del 100% associades a una forta resposta de immunitat cel•lular també. Tanmateix no hi ha dades de la perdurabilitat de la resposta immune.

 

Un fet que podeu veure d’allò llegit anteriorment és la tendència a fer còctels de diferents virus modificats (virus de la estomatitis vesicular, adenovirus diversos, virus Vaccinia, que es fan servir com a vectors, com a arbres de Nadal on pengem les boles que volem mostrar) codificant la mateixa glicoproteïna (i sí totes les vacunes fan servir la glicoproteïna perquè és la que desferma la resposta immune al ser la proteïna més exposada del virus) per la que cerquem generar resposta. Això és així perquè està bastant demostrat, en diferents models animals i assajos clínics, que una immunització “prime-boost” heteròloga genera una resposta immune superior que aquella generada per dosis repetides o successives de la mateixa vacuna (homòloga). És a dir, quasi sempre vacuna A + vacuna B dona més, i millor, resposta que A + A, ó A + A + A.

 

Un tema calent. No tenim gaires dades de l’eficàcia d’aquestes vacunes ni per dones embarassades ni per nens petits, perquè són exclosos sistemàticament dels assajos clínics per principi de precaució…però a l’epidèmia del 2014-16 la taxa de mortalitat pels infectats per sota del 5 anys fou del 80%, quan la mitjana quedà en un 35%. A l’epidèmia actual s’estan vacunant nens d’edats inferior a 1 any però es fa sense masses dades sobre efectivitat i seguretat, aplicant la màxima de risc-benefici. Tanmateix, no passa el mateix amb les dones embarassades que al brot actual continuen sense ser vacunades.

 

Un altre tema calent. No sabem com funcionen aquestes vacunes en poblacions immunocompromeses d’alt risc, com seria el cas dels malalts de SIDA. El que sí se sap (veure studi PREVAIL, Partnership for Research on Ebola Vaccines in Liberia) és que la resposta en anticossos en front la vacunació és més baixa, menys eficient (1 mes després de la vacunació, nivells de 50% per chAd3-EBO-Z o 60% per rVSV-ZEBOV respecte valors de 72% i 85% respectivament per voluntaris sans).

 

Un altre element que cal tenir en compte és que moltes d’aquestes dades avaluen la resposta immune en individus sans, però que no poden establir una correlació directa i perfecte entre aquesta resposta i la protecció clínica; és a dir, no necessàriament una vacuna que determina una sero-conversió del 100% dels vacunats tindrà una protecció del 100%, que ningú desenvoluparà símptomes després de la vacunació si s’exposa al virus. I accessòriament que no ho deixem tot a l’activació de la resposta humoral, per anticossos; la resposta cel•lular, per exemple a través de cèl•lules T CD8+ productores d’interferons, interleucines i TNF (tumour necrosis factor).

 

I altre tema és la durabilitat de la resposta; està molt be generar una resposta immune forta als 28, 42 o 6 mesos de la vacunació però, quin record o capacitat immune resta en el/la vacunat/da 1 any, 2 anys, 5 anys després de l’administració de la vacuna?… una altra pregunta sense resposta ara mateix.

 

En definitiva, tenir una vacuna de aplicació ara mateix i altres desenvolupaments en fases finals d’assaig ens hauria de donar tranquil•litat. Com a mínim més que quan no en teníem cap. L’únic problema està en que el ser humà té una increïble capacitat d’embolicar les coses i perdre l’avantatge que tenim per un excés de violència que impedeix aplicar-la correctament i centrar-nos en evitar la progressió del virus.

 

El que possiblement acabarà passant és que tindrem més d’una vacuna, que actuaran complementàriament. O el que és el mateix, per diferents escenaris d’epidèmia tindrem diferents estratègies de vacunació per una més gran efectivitat. O això és el que desitjo.

 

Però aquesta, aquesta és una altra història.

Comentaris virus-lents (184): Els nostres animals de granja són susceptibles a MERS coronavirus?

En aquest blog hem parlat ja més d’un cop del MERS coronavirus. Aquest virus, un parent proper del SARS (que va generar una epidèmia amb més de 8000 afectats i una taxa de mortalitat del 10% (veure https://comentarisviruslents.org/2014/08/11/comentaris-virus-lents-37-un-primer-coronavirus-que-va-arribar-de-lest/  i  https://comentarisviruslents.org/2015/06/21/comentaris-virus-lents-119-sars-i-mers-efectes-economics/), es troba bàsicament a la Península Aràbiga encara que cap part del mon (llevat els Pols) està lliure de poder ser afectada (recordem episodi de MERS a Corea l’any 2015). Els éssers humans podem emmalaltir però no som, ara per ara, el reservori del virus, que sembla estar localitzat als camèlids (i que el reberen probablement a través de ratpenats). Els camells no pateixen una simptomatologia evident més allà de secrecions nasals, no emmalalteixen.

dromedari de front

La pregunta que ens podem fer (a les Canàries sobre tot, però a qualsevol lloc on s’hostatgin camells) és: a banda dels humans, que podem adoptar mesures de protecció, els camells podrien transmetre la infecció a altres remugants o animals de producció més habituals al nostre país? Estaríem parlant d’ovelles, cabres, cavalls (o ponies)? I un pas més enllà, MERS coronavirus podria propagar-se forma eficient a porcs? Recordem que hi ha més de 7 milions de porcs a Catalunya.

 

Aquesta pregunta, entre altres, és la que pretenen contestar dos estudis (els enllaços al peu de l’entrada), un d’ells fet al nostre centre, CReSA.

 

El procediment en ambdós casos és molt semblant. Consisteix en inocular el virus per ruta habitual d’entrada, la via nasal i comprovar si el vius es propaga localment, arriba a trobar-se a sang i/o es excretat o secretat a través d’orina o femta. Si alguna de les espècies avaluades dona positiu a tots aquest paràmetres seria susceptible que convertir-se en reservori en cas d’infectar-se. Per confirmar-ho definitivament caldria, però, que aquests animals experimentalment infectats poguessin transmetre la infecció a altres no infectats però en contacte pròxim amb ells.

 

L’experiment fet per Adney i col·laboradors al 2016 suposa inocular 1.000.000 virus per via intranasal a cabres, ovelles i cavalls i prendre mostres nasals i temperatura corporal i avaluar consum d’aliments (els animals malalts, com les persones, tenen tendència a la inapetència). Els resultats foren molt semblants en tots els casos. Les cabres s’infectaren molt lleugerament i s’aïllà virus fins a dia 4 post-inoculació en alguna cabra, però a concentracions molt baixes; 50-100 virus a la mostra. No es detectà febre i la majoria de les cabres no mostraren secrecions nasals i aquelles que arribaren a final d’experiment seroconvertiren (això vol dir que es trobaren anticossos front MERS).

 

Les ovelles mostraren el mateix comportament; absència de secrecions nasals infeccioses, escassa concentració (50-200 virus) de virus infecciosos al nas i de curta durada (no més enllà del dia 6 post-inoculació) i una seroconversió feble i variable en funció de l’animal. El mateix patró es repetí per cavalls; absència de secrecions nasals infeccioses, escassa concentració (50-200 virus) de virus infecciosos, i nul·la seroconversió.

 

L’experiment fet al nostre centre, per Vergara-Alert i col·laboradors, emprà llames, ovelles, cavalls i porcs. No serem reiteratius però ovelles i cavalls mostraren els mateixos resultats que s’ha comentat a l’estudi previ i dona prou força a l’hipòtesis que no seran especies implicades a una possible transmissió i per tat no se’ls ha de sotmetre a una vigilància epidemiològica especial. Tanmateix les llames i, fins a cert punt, sorprenentment, els porcs foren susceptibles a la infecció. Més les llames, que arribaren a mostrar 104-105 virus infecciosos (10.000a 100.000 pfu, o plaque forming units, en anglès) per mostra nasal (fins a dia 7 pos-infecció), que no els porcs que mostraren valors més baixos, entre 100 i 10.000 i per una durada més curta (fins a dia 4 post-infecció), però en qualsevol cas molt per sobre que els altres animals assajats. Recordem però que pels camells/dromedaris el patró d’excreció arriba fins als 14 dies post-inoculació.

 

Aquest patró diferent té a veure amb factors moleculars (la presència o no de receptors específics al virus, l’anomenant DPP4) però no es deu exclusivament a aquests. Les ovelles pràcticament no tenen aquest receptor DPP4 a les seves cèl·lules del tracte respiratori, i això quadra amb la seva baixa susceptibilitat al virus. Llames i porcs tenen un patró de distribució de DPP4 semblant (i tenen un comportament semblant);i qui diu porcs vol dir que no es pot descartar el paper potencial dels porcs senglars (Sus scrofa scrofa). Però resulta que els cavalls tenen aquest receptor DPP4 altament i àmpliament distribuït al tracte respiratori, com els ésser humans. I no són permissius; altres factors han de jugar també un paper com la immunitat innata, la permissibilitat de les cèl·lules epitelials, la diferent distribució de poblacions cel·lulars als epitelis de cada espècie, etc. I recordem que els humans en som de susceptibles i que a més, generem prou material infecciós com per poder transmetre-ho a cuidadors o familiars. Recordem el cas de Korea de nou.

MERS south-korea-PPE hospital

Molt queda encara per saber però aquestes dades apunten a una necessària vigilància d’altre membres de la familia Suidae (la família porcina) a les zones de transmissió activa, ja que les espècies salvatges comparteixen habitat amb els dromedaris. I si aquí calgués fer alguna vigilància epidemiològica, serien una espècie d’interès molt per sobre d’ovelles, cabres i fins i tot cavalls.

dromedaris sampling _77511930_scientiststestingcamelsinthedesert3-copy

Però aquesta, aquesta és una altra història.

 

 

Si voleu saber més del MERS coronavirus…

 

Referències

  • Adney DR, Brown VR, Porter SM, Bielefeldt-Ohmann H, Hartwig AE, and Bowen RA. 2016. Inoculation of Goats, Sheep, and Horses with MERS-CoV Does Not Result in Productive Viral Shedding. Viruses. 2016 Aug; 8(8): 230. doi:  10.3390/v8080230. Enllaç: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4997592/

 

  • Vergara-Alert J, van den Brand JMA, Widagdo W, Muñoz M, Raj S, Schipper D, Solanes D, Cordón I, Bensaid A, Haagmans BL, and Segalés J. 2017. Livestock Susceptibility to Infection with Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus. Emerging infectious diseases. 23:2 enllaç: https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/23/2/16-1239_article

Comentaris virus-lents (161): MERS Coronavirus, sumant i seguint.

Com sabeu, IRTA-CReSA, Centre de Recerca en Sanitat Animal, on faig la meva feina, treballa amb el Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus o MERS-CoV dins una iniciativa europea, ZAPI (que no solament hi ha Zika) que intenta trobar vacunes per dues malalties zoonótiques com serien el MERS, la febre de la vall del Rift i una d’exclusivament animal, deguda al virus Schmallenberg.

Els que vau llegir l’entrada 7 https://comentarisviruslents.org/2014/06/18/comentaris-virus-lents-7-en-infeccions-viriques-millor-republicans-2/ fa ja quasi dos anys i algunes entrades posteriors al blog, acabant a la darrera dedicada a aquest tema … https://comentarisviruslents.org/2015/12/17/comentaris-virus-lents-145-mers-caurem-en-lerror-de-lebola-altra-vegada/, no cal que us presenti el coronavirus MERS, agent causal de més de 1630 infectats, més de 585 morts (dades de mitjans de febrer 2016) i que va fer una incursió molt mediàtica a Corea fa un any. Únicament recordaré que és un virus del grup de risc 3 pel que no hi ha vacuna ni tractament post-exposició específic.

SARS portada EID

Ara que ja hem començat un altre set d’experiments amb MERS, que va ser descrit per primer cop el 2012, convé explicar els resultats del que van culminar fa poc més d’un any.

El disseny experimental fou el següent. S’agafà un grup de 8 camells joves, d’uns 6-8 mesos i es dividiren en dos grups. Un grup rebé, per via nasal i injecció intramuscular, dues dosis, separades per 4 setmanes, d’una construcció d’un vector vacunal (MVA) amb una proteïna espicular (de la envolta) del virus MERS; aquesta construcció, o combinació (MVA-S), constitueix la vacuna experimental de la que es vol conèixer la seva eficàcia. Dels altres quatre camells dos reberen idèntics volums, en dos administracions, de PBS (vindria a ser aigua, o un remei homeopàtic, és a dir, res que pugui tenir cap efecte) i els altres dos reberen dosis del vector vacunal (MVA) sense cap modificació (i aquest grup ens donarà informació de si la base de la vacuna, el virus que no porta el gen aliè que ens pot protegir, o el pa sense embotit, té algun efecte “per se” en una protecció inespecífica a la infecció posterior). Al cap de 3 setmanes de la darrera immunització, tots els camells foren inoculats amb 107 TCID50/ml  (10.000.000 virus aproximadament) de MERS-CoV per via intranasal i s’esperà a veure els efectes mentre es treien a dies regulars mostres de hisop nasal i rectal, i mostres de sèrum. Finalment a dia 14 post-inoculació els animals foren eutanasiats i es cercà com s’havia propagat el virus en diferents teixits, amb particular atenció a nas i aparell respiratori.

El primer que cal tenir present és la disposició de grups a l’hora de dissenyar l’experiment. Pot ser crucial perquè ens han de donar tota la informació possible respecte el que considerem com valors de referència o controls negatius.

En el nostre cas analitzant el grup MVA-S contra el grup MVA veurem diferències degudes a l’administració de la proteïna del MERS i el seu potencial protectiu; analitzant el grup MVA versus el grup PBS veurem si l’administració d’un vector vacunal, en principi neutre, té algun efecte en la infecció per MERS-CoV; el grup PBS funciona aquí com a control positiu d’infecció, ja que abans de la inoculació del virus res ha preparat al camell per fer-hi front.

Que veiérem a ull nu? Doncs que els camells tractats amb PBS i després inoculats amb MERS-CoV mostraren abundoses secrecions nasals, nassos gotejant a partir del dia 8-10 post-inoculació, que no es veié als animals vacunats amb MVA-S. No es veié cap altra simptomatologia ni lleu, ni severa. Aquest fou el primer senyal positiu. Recordem que els camells al món real no moren de MERS, i el que volem és un model que s’assembli el més possible al món real.

Quan estudiarem la presència del virus MERS als hisops nasals i rectals dels camells tinguérem la primera confirmació. Es trobaren alts títols (quantitats grans) de MERS-CoV als animals controls (el grup PBS però també el grup MVA) i uns títols infecciosos molt inferiors als animals del grup MVA-S. La vacuna era capaç de reduir el títol i per tant el seu efecte visible, la mucositat nasal, però no de bloquejar completament el virus. A dia 8 post-infecció tant els animals del grup MVA-S com els dels grups PBS i MVA no presentaren virus infecciosos ja que s’havien començat a generar els anticossos específics contra la infecció. Als hisops rectals no es trobaren virus infecciosos en cap moment de l’experiment per cap dels animals assajats la qual cosa referma la hipòtesi que ens trobem davant un virus respiratori amb poca disseminació i per tant excreció.

La conclusió de l’estudi era que la vacunació de camells amb la vacuna MVA-S induïa una resposta immunitària protectiva, no esterilitzant; reduíem molt l’excreció nasal de virus MERS-CoV, però no l’eliminàvem completament. Però una reducció intensa en la quantitat de virus excretat suposa una disminució també intensa de la potencial transmissibilitat … cap els humans.

És probable que no es pugui anar més lluny perquè se sap que molts virus respiratoris son capaços de replicar al tracte respiratori superior en presència d’anticossos específics; de fet se sap que els camells de camp que són seropositius a MERS-CoV, que tenen anticossos front el MERS, també tenen MERS-CoV RNA a les seves secrecions nasals.

Per la poca durada de l’experiment queda pendent demostrar que aquesta immunitat es perllonga en el temps, mesos després.

Aquesta vacuna seria administrable a camells i dromedaris joves, dels que se sap que excreten més virus infecciosos MERS-CoV que els seus companys adults; a més ja que el suport vacunal, el MVA, sobre el que muntem la proteïna de l’espícula (S) del coronavirus, és un virus Vaccinia atenuat (la soca Ankara), tenim un benefici col·lateral i es que genera anticossos contra el camelpox, un cosí proper al smallpox, la verola. El virus de la verola del camell (camelpox) causa lesions a la pell del camell i una infecció generalitzada; aproximadament un 25% dels camells joves que són infectats moren; els camells de més de tres anys que s’infecten tenen una simptomatologia més benigna i sobreviuen. Aquest brots per camelpox suposen un cop fort per les economies locals; suposen la pèrdua d’exemplars joves, i fa caure la producció de llet i carn d’aquest animals a banda que no poden emprar-se com a medi de transport. Així la vacunació amb MVA-S tindria un efecte col·lateral, en aquest cas beneficiós.

CamelMers

Finalment, podria plantejar-se la seva administració després dels assajos clínics necessaris a aquells segments de la població en risc als països afectats com serien els treballadors sanitaris en contacte amb pacient infectats amb MERS i els cuidadors o personal en contacte directe amb camells.

Però com sempre, calen més dades, i en això estem.

Però aquesta, aquesta és una altra historia.

 

Per veure enllaç original… http://classic.sciencemag.org/content/351/6268/77.long

Comentaris virus-lents (128). Vacuna contra Ebola; si no és una bala de plata, ho sembla.

Anem a explicar l’assaig (un assaig de fase III) de la vacuna que sembla efectiva per l’Ebola, que arriba una setmana abans que s’acompleixi el primer aniversari de la declaració el brot d’Ebola com una emergència sanitària d’abast mundial per la OMS.

 

En breu cada cop que es trobava un infectat, la seva família, els amics, i els veïns (majors d’edat), en resum els contactes i els contactes dels contactes eren vacunats per mirar de crear una “anella protectora” una mena de cordo sanitari d’immunitat (per saber més sobre immunitat de grup o “herd immunity” mireu entrada 85 d’aquest blog).

 

El mètode vacunació en cordó o anella de vacunació està basat en l’estratègia d’eradicació de la verola, segons explicà John-Arne Røttingen, Director de la Divisió de Control de Malalties Infeccioses del Institut de Salut Pública de Noruega. “La premissa és que vacunant a tota la gent en contacte amb una persona infectada es crea una anella o cordó protector que atura ulterior transmissions o infeccions secundàries”. Aquest assaig va ser desenvolupat per un grup d’experts de Canada, França, Guinea, Noruega, Suïssa, Gran Bretanya, Estats Units i l’Organització Mundial de la Salut (OMS) i inclogué al professor Donald A. Henderson de la John Hopkins University, que intervingué aplicant aquesta estratègia en els esforços d’eradicació de la verola liderats per la OMS.

 

Aquest assaig, com tots els que es fan sobre el terreny i amb voluntaris humans són complicats logísticament i èticament. En aquest cas l’assaig fou implementat per les pròpies autoritats guineanes, la OMS, Metges sense Fronteres (MSF) i l’ Institut de Salut Pública de Noruega, amb el suport d’altres organitzacions internacionals com Wellcome Trust, que també contribuí financerament.

 

Entre els mesos de març a juliol s’enrolaren voluntàriament vora un centenar de pacients infectats (tinguem presents que no entraren tots de cop si no a mesura que s’anaven infectant). A mesura que eren enrolats a l’estudi eren assignats a un dels dos grups experimentals. En un grup els contactes i els contactes del contactes de la persona infectada eren vacunats immediatament (un terme una mica agressiu, eren vacunats abans de 10 dies) amb una dosi única de la vacuna. En l’altre grup, els contactes i contactes dels contactes de la persona infectada eren vacunats després passats quasi tres setmanes. Algunes informacions parlen de 48 clusters (o grups d’infectats i contactes) en el primer grup i 42 clusters en el segon grup. Aquesta randomització, aquesta separació en grup tractat i grup “control” (no un grup placebo perquè reberen la vacuna però amb un retard de setmanes) es donà per acabada el 26 de juliol, i que jo sàpiga s’administra ara sense retard. I com no s’han detectat reaccions adverses, i la vacuna sembla segura, l’administració  es podria estendre a altres grups d’edat (13 a 17 anys amb quasi total seguretat, probablement també en la franja de 6 a 12 anys).

 

Dels 2.014 contactes propers que foren vacunats de forma immediata no van sortir cap nou cas d’Ebola; per tant els hipotètics casos van ser aturats per l’acció de la vacuna. Entre els que es vacunaren setmanes després del diagnòstic de l’infectat, els del grup “control”, uns 2.380, hi hagueren 16 casos.

 

Amb tota la cautela possible, ja que els resultats són preliminars, els tècnics de la OMS creuen que l’ efectivitat de la vacuna estaria entre el 75 i el 100%; un molt bon valor. Si aquesta immunització hagués estat disponible fa un any s’haguessin salvant milers de vides probablement.

 

bleachbucketchallenge-629x413

 

Paral·lelament als assaigs d’anelles de vacunació, sembla que s’està també fent proves de la mateixa vacuna en treballadors a la línia de front, amb el personal sanitari que manega els malalts. Si la vacuna resultava efectiva, com sembla ser-ho, ja se’ls està protegint de la infecció; si no ho era no significava un fet detrimental, no anava en contra de les seves possibilitats de supervivència. Ara per ara, amb aquests resultats, sembla evident que la vacunació de tot el personal mèdic en contacte amb malalts d’Ebola hauria de ser una prioritat, però és una opinió personal.

 

Com vaig comentar en una entrada fa un any hi ha altres vacunes que s’estan assajant, com les de GSK y Johnson&Johnson  (veure entrada 52). El problema és que per provar una vacuna (i veure la seva efectivitat) fan falta infectats, malats i que sortosament la infecció estan en mínims actualment, amb un degoteig de casos individuals per setmana; a la setmana que acabà el 26 de juliol únicament es donaren 4 casos a Guinea i 3 a Serra Lleona. Tanmateix també hi hagueren 12 casos el mes de maig, però la infecció vírica rebrotà a més de 30 casos per setmana durant el mes de juliol. Wait and see, que diuen.

 

El procés de testatge i prova s’ha desenvolupat a una velocitat absolutament sense precedents (la decisió de començar l’assaig es va prendre l’octubre de 2014, però l’assaig de camp s’inicià el març i els resultats s’han obtingut a finals de juliol, poc més de 10 mesos), i si els resultats es confirmen quan hi hagi un nou brot la vacuna es farà servir amb la mateixa finalitat, un cordó sanitari per detenir la infecció el més aviat possible. Tanmateix convé recordar també que aquesta vacuna JA estava desenvolupada i que el que s’ha accelerat són les proves de camp, l’administració en humans; per una malaltia emergent, nova, el termini seria molt més llarg, d’anys.

 

Injectable-Drugs-Medicine-Vaccine-Bottle-Virus-Vial-600x337

 

L’arma

Com a totes les pel·lícules de lladres i serenos hi ha armes. L’arma, la vacuna (mirar entrada 52) està constituïda per una fracció el virus Ebola en una estructura viral, una mena de transportador o carrier, que ha demostrat la seva seguretat en humans prèviament. I sí, estem davant d’un OGM, i sí, el podríem considerar transgènic però no en farem fàstics, no? És la vacuna VSV-EBOV; consisteix en el virus de la estomatitis vesicular (VSV) que causa malaltia en animals, però no afecta éssers humans, i que porta un gen que codifica per una proteïna de superfície del virus Ebola. VSV-EBOV ha estat desenvolupada per l’Agència de Salut Pública de Canada, i llicenciada (patentada) per NewLink Genetics. El 24 de Novembre de 2014, Merck & Co., Inc  i NewLink Genetics Corp. arribaren a un acord d’abast mundial en el que Merck assumia la responsabilitat de desenvolupar, fabricar i distribuir aquesta vacuna “en proves”, amb l’ajut financer dels governs canadenc  nord-americà, entre altres.

 

Ori-Ebola-450x330

 

L’altre vacuna de la que s’esperen resultats properament és la dissenyada per GSK, GlaxoSmithKline.

 

La estratègia original d’assaig en camp, en un entorn de malaltia minvant, a partir d’un bon prototip vacunal (dissenyat i testat al laboratori feia anys) ha donat molts bons resultats inicials. Sembla que han (hem) encertat el tret. Tanmateix ningú ens garanteix que encertem el proper blanc.

 

Però aquesta, aquesta és una altra historia.