El probable cas de Marburg a Guinea (veure https://twitter.com/GertvanderHoek/status/1423372262921719808) em permet fer una nota breu per recordar conceptes sobre aquest filovirus, semblant a ebola però DIFERENT, com a mínim, en un aspecte crucial. Un aspecte addicional d’aquest cas és que aquest és el primer cop que Marburg es presenta a l’Africa Occidental, però aquest virus ja en sap de viatjar ja que el nom li ve de la ciutat alemanya on es va descriure, el 1967, com a conseqüència de la importació de micos verds africans (des d’Uganda i que també arribaren a Iugoslàvia) per experimentació animal.
Els dos, Marburg i ebola, són virus que provoquen febres hemorràgiques. Els símptomes inclouen mal de cap, febre i dolors musculars, seguits de nàusees i vòmits, entrant en xoc i amb sagnat visible ocasional, no sempre. Com passa amb l’Ebola, la transmissió es produeix a través del contacte amb teixits o fluids corporals infecciosos, per tant també per preparació de cossos un cop morts per a un correcte enterrament. Com en el cas d’ebola també hi ha un informe de transmissió sexual, a través del semen.
El tractament és suport continuat de les constants vitals i intentar mantenir el malalt amb vida. No es coneixen antivirals ni vacunes efectives (sí que hi ha vacunes experimentals i alguns assajos de fase 1) i els tractaments contra l’ebolavirus no són efectius a Marburg. I això és rellevant; les vacunes efectives i els antivirals emprats a les darreres epidèmies de ebola NO serien, en principi, efectius, per Marburg. Altra cosa és que les plataformes vacunals existents permetin un ràpid desenvolupament de contramesures.
Igual que amb ebolavirus, els ratpenats són el reservori del virus Marburg, concretament el ratpenat frugívor d’Egipte (Rousettus aegyptiacus), un ratpenat que viu a coves i arbres, i present a gairebé tot el continent. Els primats no humans també són susceptibles a la infecció. A diferencia d’ebola, els brots de Marburg han estat de sempre més petits i mes fàcils de contenir; només consten dues epidèmies per sobre dels 150 afectats; per contra la taxa de mortalitat és realment alta, al voltant del 80-90% en alguns brots, concretament els més nombrosos que passaren a República Democràtica del Congo (1998-2000) i Angola (2004-2005), on tot apunta que l’epidèmia es va amplificar com a conseqüència de la reutilització d’equips de transfusió contaminats. Si prenem com a mesura un país amb bona assistència hospitalària com Alemanya, on es detecta per primer cop, a Marburg, la taxa de mortalitat fou tot just del 30% (7 morts de 31 casos). Comparable a la darrera gran epidèmia d’ebola, per exemple.
A on arribarà aquest primer cas, no se sap. En tot cas és un recordatori més de com d’entrellaçades estan la salut humana i la salut animal, i com tota intromissió en els territoris silvestres té conseqüències. Més que res perquè els virus no fan cas de les nostres divisions o compartiments.
Totes les proves actuals apunten als dromedaris com a reservoris de MERS-CoV i com a vehicles determinants per a la posterior transmissió a éssers humans. Però no solament els camells són susceptibles a la infecció…una de les temences és que si MERS-CoV escapés de la seva ubicació geogràfica actual podria trobar altres reservoris multiplicadors. Que una espècie animal fora susceptible seria un pas en aquesta direcció, com ja s’ha demostrat per les alpaques, les llames i els pors (aquest un estudi fet a IRTA-CReSA, veure Vergara-Aliert et al., 2017a), encara que és, en si, un pas insuficient; la susceptibilitat no garanteix una transmissibilitat potent i continuada (altre cop, Vergara-Aliert et al., 2017b). Dit d’una altra manera, que un animal s’infecti no vol dir que tingui capacitat de transmetre la malaltia a un altre i per tant l’infecció s’extingeix. La font inicial, però, serien sempre els ratpenats.
Darrers estudis han demostrat la capacitat del MERS-CoV per infectar un ampli ventall de cèl·lules de camèlids, primats i éssers humans, cavalls, porcs, i cabres…a banda dels ratpenats, òbviament. Una propagació en cèl·lules d’un origen concret no implica, no permet concloure, que l’animal “sencer” serà susceptible i potencial reservori transmissor. De fet cavalls (ponis concretament) i ovelles no han demostrat ser susceptibles a MERS coronavirus (per més detalls altre cop un treball de IRTA-CReSA, Vergara-Aliert et al., 2017a).
La diferència de comportament infectiu entre éssers humans i reservoris es troba en la distribució diferencial d’uns receptors cel·lulars que són els que el virus empra per iniciar el cicle infectiu. Ara mateix, amb les dades que tenim, la susceptibilitat de l’hoste ve mediada, principal però no exclusivament, per la distribució d’una proteïna, la DPP4, al tracte respiratori; en humans aquesta proteïna està expressada en tipus cel·lulars que es troben al tracte respiratori inferior (per tant a nivell de tràquea, bronquis i bronquíols); en els principals reservoris animals (dromedaris, llames i porcs) la DPP4 està expressada intensament en tipus cel·lulars del tracte respiratori superior (nas, laringe i faringe). En conseqüència quan progressa una infecció en aquests animals el virus es circumscriu a aquesta zona (veure altre cop Vergara-Aliert et al 2017a) i per tant no genera complicacions (podríem dir que als animals els entra “moquera” però que no passa d’aquí) ni cap mena de mortalitat; en canvi si la infecció progressa en humans pot esdevenir freqüentment fatal.
La malaltia de MERS-CoV no és una malaltia d’obligada notificació para la OIE (Organització Mundial de Sanitat Animal), encarregada de la vigilància de la sanitat animal però sí que és obligatori la notificació dels casos confirmats en ser una malaltia emergent que té un significatiu impacte de salut pública. El Gold Standard diagnòstic descansa en tècniques moleculars (PCR); cal trobar positivitat, amplificació, en dos gens o seqüències del virus. Alternativament un animal es considera positiu si dona amplificació positiva a un dels dos gens i positivitat serològica (és a dir detecció d’anticossos front MERS-CoV al seu sèrum). I per exemple, se sap que a Espanya una proporció petita però no insignificant (del 4 al 14%) dels dromedaris de les Illes Canàries han mostrat positivitat serològica (detecció d’anticossos específics en font MERS-CoV)…però no s’ha detectat àcid nucleic, no sembla haver circulació activa del virus.
I parlarem properament de l’epidemiologia del MERS-CoV a diferents especies animals fent particular esment a Espanya i a Catalunya.
Però aquesta, aquesta és una altra història.
Vergara-Alert, J., van den Brand, JMA, Widagdo, W., Muñoz, M., Raj, VS, Schipper, D., Solanes, D., Cordón, I., Bensaid, A., Haagmans, BL and Segalés, J. 2017a. Livestock Susceptibility to Infection with Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus. Emerging Infectious Diseases. 23(2): 232–240. doi: 10.3201/eid2302.161239. Enllaç a: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5324816/
Vergara-Alert, J., Raj, VS., Muñoz, M., Abad, FX., Cordón, I., Haagmans, BL., Bensaid, A., and Segalés, J. 2017b. Middle East respiratory syndrome coronavirus experimental transmission using a pig model. Transboundary and emerging diseases. doi: 10.1111/tbed. Enllaç: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/tbed.12668/full
La víctima ha estat una dona de 50 anys que morí el 11 d’octubre a l’ hospital Kapchorwa del districte de Kween, a l’est d’Uganda, després de ser derivada des d’un altre centre de salut (on arriba el 5 d’octubre) havent-se presentat en aquell amb senyals i símptomes evidents compatibles amb una febre hemorràgica viral. Recordem que els símptomes genèrics en fase avançada poden incloure mal de cap, vomitar sang, dolors musculars i sagnat a través de diversos orificis. Aquesta dona fou enterrada seguint les costums culturals locals.
La mort d’aquesta dona ha permès traçar un cas molt probable previ, el del seu germà de 42 anys, que morí el 25 de setembre amb símptomes similars. La germana, ara morta, va participar en els preparatius tradicionals del cadàver del germà per al seu enterrament. El germà seria el cas índex, el cas inicial. I vet aquí que la via clàssica, i potser més efectiva de transmissió del virus és per contacte proper amb sang infectada o altres fluids i teixits corporals de cossos infectats.
Hi ha un tercer cas probable, un altre germà que va portar a la germana a l’hospital quan els símptomes eren relativament clars (en aquesta etapa un infectat és ja intensament infecciós), i que va portar el seu cadàver de tornada al poble, i que es troba ara mateix desaparegut i en recerca. Un serrell per controlar.
I fa uns pocs dies va ingressar un nen de poc més de dos anys amb símptomes altre cop compatibles, que va morir i del que encara no es pot ni confirmar ni descartar que estigués infectat per Marburg. Per tant un cas confirmat, dos casos probables i un sospitós, el darrer, però si es confirma, per proves de laboratori, potser el més perillós ja que no sembla tenir relació epidemiològica amb els altres. Com a resultat de tot plegat, 47 contactes dels cas cert i dels probables estan sotmesos a seguiment.
Recordem que la malaltia del virus de Marburg (veure cas europeu històric a l’entrada 17 https://comentarisviruslents.org/2014/07/08/comentaris-virus-lents-17-un-cas-historic-debola-a-europa/) és una malaltia greu i d’alta letalitat. Tant Marburg com Ebola poden causar grans brots; El pitjor brot recent de la febre de Marburg es va produir a Angola el 2005, a una província del nord, Uige, i afectà a 411 persones, de les quals moriren 346. Res a veure, però amb la darrera epidèmia d’Ebola que va matar més de 10.000 persones i infectar de forma simptomàtica vora 30.000 (hi ha tot un seguit d’entrades sobre aquesta epidèmia al blog).
La zona de Kween, muntanyosa i mal comunicada, està a la vora de la República de Kenya; la població no entén de fronteres i travessa aquestes contínuament el que no descarta una possible transmissió trans-fronterera. Ara mateix, però, l’extensió del brot sembla poc probable. Però el virus continua a coves i compartiment animal saltant de tant en tant quan l’ésser humà s’entremet.
En aquest blog hem parlat ja més d’un cop del MERS coronavirus. Aquest virus, un parent proper del SARS (que va generar una epidèmia amb més de 8000 afectats i una taxa de mortalitat del 10% (veure https://comentarisviruslents.org/2014/08/11/comentaris-virus-lents-37-un-primer-coronavirus-que-va-arribar-de-lest/ i https://comentarisviruslents.org/2015/06/21/comentaris-virus-lents-119-sars-i-mers-efectes-economics/), es troba bàsicament a la Península Aràbiga encara que cap part del mon (llevat els Pols) està lliure de poder ser afectada (recordem episodi de MERS a Corea l’any 2015). Els éssers humans podem emmalaltir però no som, ara per ara, el reservori del virus, que sembla estar localitzat als camèlids (i que el reberen probablement a través de ratpenats). Els camells no pateixen una simptomatologia evident més allà de secrecions nasals, no emmalalteixen.
La pregunta que ens podem fer (a les Canàries sobre tot, però a qualsevol lloc on s’hostatgin camells) és: a banda dels humans, que podem adoptar mesures de protecció, els camells podrien transmetre la infecció a altres remugants o animals de producció més habituals al nostre país? Estaríem parlant d’ovelles, cabres, cavalls (o ponies)? I un pas més enllà, MERS coronavirus podria propagar-se forma eficient a porcs? Recordem que hi ha més de 7 milions de porcs a Catalunya.
Aquesta pregunta, entre altres, és la que pretenen contestar dos estudis (els enllaços al peu de l’entrada), un d’ells fet al nostre centre, CReSA.
El procediment en ambdós casos és molt semblant. Consisteix en inocular el virus per ruta habitual d’entrada, la via nasal i comprovar si el vius es propaga localment, arriba a trobar-se a sang i/o es excretat o secretat a través d’orina o femta. Si alguna de les espècies avaluades dona positiu a tots aquest paràmetres seria susceptible que convertir-se en reservori en cas d’infectar-se. Per confirmar-ho definitivament caldria, però, que aquests animals experimentalment infectats poguessin transmetre la infecció a altres no infectats però en contacte pròxim amb ells.
L’experiment fet per Adney i col·laboradors al 2016 suposa inocular 1.000.000 virus per via intranasal a cabres, ovelles i cavalls i prendre mostres nasals i temperatura corporal i avaluar consum d’aliments (els animals malalts, com les persones, tenen tendència a la inapetència). Els resultats foren molt semblants en tots els casos. Les cabres s’infectaren molt lleugerament i s’aïllà virus fins a dia 4 post-inoculació en alguna cabra, però a concentracions molt baixes; 50-100 virus a la mostra. No es detectà febre i la majoria de les cabres no mostraren secrecions nasals i aquelles que arribaren a final d’experiment seroconvertiren (això vol dir que es trobaren anticossos front MERS).
Les ovelles mostraren el mateix comportament; absència de secrecions nasals infeccioses, escassa concentració (50-200 virus) de virus infecciosos al nas i de curta durada (no més enllà del dia 6 post-inoculació) i una seroconversió feble i variable en funció de l’animal. El mateix patró es repetí per cavalls; absència de secrecions nasals infeccioses, escassa concentració (50-200 virus) de virus infecciosos, i nul·la seroconversió.
L’experiment fet al nostre centre, per Vergara-Alert i col·laboradors, emprà llames, ovelles, cavalls i porcs. No serem reiteratius però ovelles i cavalls mostraren els mateixos resultats que s’ha comentat a l’estudi previ i dona prou força a l’hipòtesis que no seran especies implicades a una possible transmissió i per tat no se’ls ha de sotmetre a una vigilància epidemiològica especial. Tanmateix les llames i, fins a cert punt, sorprenentment, els porcsforen susceptibles a la infecció. Més les llames, que arribaren a mostrar 104-105 virus infecciosos (10.000a 100.000 pfu, o plaque forming units, en anglès) per mostra nasal (fins a dia 7 pos-infecció), que no els porcs que mostraren valors més baixos, entre 100 i 10.000 i per una durada més curta (fins a dia 4 post-infecció), però en qualsevol cas molt per sobre que els altres animals assajats. Recordem però que pels camells/dromedaris el patró d’excreció arriba fins als 14 dies post-inoculació.
Aquest patró diferent té a veure amb factors moleculars (la presència o no de receptors específics al virus, l’anomenant DPP4) però no es deu exclusivament a aquests. Les ovelles pràcticament no tenen aquest receptor DPP4 a les seves cèl·lules del tracte respiratori, i això quadra amb la seva baixa susceptibilitat al virus. Llames i porcs tenen un patró de distribució de DPP4 semblant (i tenen un comportament semblant);i qui diu porcs vol dir que no es pot descartar el paper potencial dels porcs senglars (Sus scrofa scrofa). Però resulta que els cavalls tenen aquest receptor DPP4 altament i àmpliament distribuït al tracte respiratori, com els ésser humans. I no són permissius; altres factors han de jugar també un paper com la immunitat innata, la permissibilitat de les cèl·lules epitelials, la diferent distribució de poblacions cel·lulars als epitelis de cada espècie, etc. I recordem que els humans en som de susceptibles i que a més, generem prou material infecciós com per poder transmetre-ho a cuidadors o familiars. Recordem el cas de Korea de nou.
Molt queda encara per saber però aquestes dades apunten a una necessària vigilància d’altre membres de la familia Suidae (la família porcina) a les zones de transmissió activa, ja que les espècies salvatges comparteixen habitat amb els dromedaris. I si aquí calgués fer alguna vigilància epidemiològica, serien una espècie d’interès molt per sobre d’ovelles, cabres i fins i tot cavalls.
Adney DR, Brown VR, Porter SM, Bielefeldt-Ohmann H, Hartwig AE, and Bowen RA. 2016. Inoculation of Goats, Sheep, and Horses with MERS-CoV Does Not Result in Productive Viral Shedding. Viruses. 2016 Aug; 8(8): 230. doi: 10.3390/v8080230. Enllaç: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4997592/
Vergara-Alert J, van den Brand JMA, Widagdo W, Muñoz M, Raj S, Schipper D, Solanes D, Cordón I, Bensaid A, Haagmans BL, and Segalés J. 2017. Livestock Susceptibility to Infection with Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus. Emerging infectious diseases. 23:2 enllaç: https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/23/2/16-1239_article
comentarisviruslents 
Comentarios recientes