comentarisviruslents

Aquest blog és una seguit de comentaris personals i probablement poc transferibles sobre ciència i política.

Comentaris virus-lents (58): I ara Marburg a Uganda? Un brot amb una resolució aparentment diferent.

Aquest 5 d’octubre, el Ministeri de Salut (Minsa) d’Uganda va notificar a l’Organització Mundial de la Salut (OMS) un cas confirmat de la malaltia del virus de Marburg (Marburg virus disease, MVD) a Kampala, Uganda.

L’afectat ha resultat ser un treballador sanitari, un tècnic de radiologia de 30 anys, que va mostrar els primers símptomes el 11 de setembre 2014, mentre treballava a l’Hospital Mengo, Kampala. Ingressat a l’Hospital Mengo, el 23 de setembre presentà en aquell moment símptomes que incloïen febre, mal de cap, dolor abdominal, vòmits i diarrea, i va morir el 28 setembre.

La persona afectada no informà de cap historial de viatges més enllà de voltants propers, ni cap contacte amb una persona amb una malaltia similar. No hi havia menjat carn de caça, ni havia tingut contacte amb els ratpenats a les últimes 4 setmanes. Les mostres preses del pacient van donar un positiu inicial al virus de la malaltia de Marburg el dia 3 d’octubre de 2014, i han estat confirmades el 4 d’octubre a l’Uganda Virus Research Institute (UVRI).

Des de la confirmació s’han identificat més d’un centenar de contactes que estan sent monitoritzats per detectar signes i símptomes compatibles amb MVD. Onze d’aquest contactes han desenvolupat signes i símptomes compatibles amb la malaltia del virus de Marburgo, però totes les mostres d’aquests contactes simptomàtics han donat negatiu fins ara. Mostres per confirmació s’han enviat al Uganda Virus Research Institute (UVRI). L’ample rastreig de contactes inclogué el seguiment d’un embalsamador de tornada a Kenya des d’Uganda, on se’l va sotmetre a la prova i es va diagnosticar com a negatiu a Marburg.

Aquest cas ha posat en alerta a les autoritats ugandeses que estan col•laborant amb la mateixa OMS, Metges sense Fronteres (MSF) i els Centres per al Control de Malalties (CDC) en la investigació i les operacions de resposta que inclouen, creació i millores d’unitats d’aïllament i tractament; distribuir anticipadament equips de protecció personal (EPIs), i capacitant treballadors sanitaris en prevenció i control d’infeccions, així com en una correcta gestió de casos i accions de mobilització i educació social. Quatre equips multidisciplinaris han estat desplegats per dur a terme una avaluació de riscos en profunditat a les zones sota observació (Kampala, Mpigi i Kasese).

El director dels CDC, Thomas Frieden assenyala el cas Marburg més recent com un exemple de com es pot contenir un virus potencialment tant perillós com el virus Ebola. “We’ve done important work in Uganda to help the Ugandans better have a laboratory network so they can find cases, have a response network with disease detectives who can follow up and have an emergency operations center to trace individual cases» és a dir “Hem fet una important tasca a Uganda per ajudar els ugandesos a millorar la seva xarxa de laboratoris perquè puguin trobar els casos, tinguin una xarxa de resposta amb detectors de malalties que puguin fer seguiments i tinguin un centre d’operacions d’emergència per rastrejar casos individuals».

I afegí: «I mention this, because oftentimes in public health, what gets noticed is what happens and it’s hard to see what doesn’t happen,» és a dir «Esmento això, perquè moltes vegades en la salut pública, el que es nota és el que succeeix i és difícil veure, adonar-se’n el que no succeeix,» Frieden va continuar assenyalant que fins ara no s’han detectat casos addicionals «That may not make headlines, but it does give us confidence that we can control Ebola in West.» I aquí potser peca de massa optimista perquè el control és possible estant amatents a les primeres etapes, amb els primers casos, no quan la situació està francament descontrolada.

Recordem que la malaltia del virus de Marburg (veure cas europeu històric a l’entrada 17 d’aquest blog) és una malaltia greu i d’alta letalitat causada per un virus de la mateixa família que el que causa la malaltia del virus de l’Ebola. Tots dos virus poden causar grans brots; l’últim brot de MVD a Uganda es va produir el 2012, amb 20 afectats i 9 casos mortals, als districtes de Kabale, Kampala, Ibanda, Mbarara i Kabarole. El pitjor brot recent de la febre de Marburg es va produir a Anagloa el 2005, a una província del nord, Uige, i afectà a 411 persones, de les quals moriren 346.

Però aquesta, aquesta fou definitivament una altra història.

Comentaris virus-lents (57): ZMab i ZMapp son com ZZTop i ZZPaff, diferents.

El dissabte vaig esmorzar llegint una noticia de El País, un diari que mai tornarà a ser el que era però que encara compro per conèixer la opinió oposada a la meva, que em va deixar perplex. La noticia “Tres tratamientos en cinco dias para intentar salvar a Teresa” (link: http://politica.elpais.com/politica/2014/10/10/actualidad/1412975650_956849.html) parlava de dos tractaments experimentals, el ZMab i el ZMapp. L’article suggeria (deia) que l’últim era el ZMab. I ja sabem que amb l’educació científica que hi ha a Espanya, hom pensa que últim és millor o més avançat. INCORRECTE.

ZMab va ser originàriament un còctel de tres anticossos monoclonals de ratolí (m1H3, m2G4 i m4G7). Un estudi publicat el novembre de 2013 demostrà que quan macacos infectats amb Ebolavirus eren tractats a les 24 hores post-infecció (recordem això) amb aquest combinació de tres anticossos monoclonals que reconeixen específicament unes proteïnes de membrana del virus, aquests es recuperaven, no morien. Quan aquesta administració del preparat es feia a les 48 hores la eficàcia ja es reduïa al 50% (sobrevisqueren 2 de 4 macacos). Aquesta feina va ser desenvolupada per Defyrus Inc. (Toronto) en col•laboració amb la Public Health Agency of Canada.

Per altra banda la companyia Mapp Biopharmaceutical va dissenyar un cocktail (MB-003) de tres anticossos monoclonals de ratolí també humanitzats: el c13C6, h13F6 i c6D8. Un estudi de setembre de 2012 va demostrar que macacos infectat amb Ebola sobrevivien si rebien MB-003 ¡una hora! després de ser infectats. Quan el tractament es feia a les 24 o 48 hores després de la infecció, 4 del sis animals sobrevisqueren i no mostraren virèmia o mostraren una virèmia molt baixa i molts pocs símptomes clínics.

Tots aquests treballs son molt costosos tan tècnicament (aparells, reactius) com en personal format i ja us dic jo que fer un experiment amb primats implicar superar un munt de barreres ètiques. Per tant, i no estic a la tramoia de les possible negociacions, suposo les dues empreses van decidir compartir esforços per treure el millor de les dues aproximacions.

I aquí ve la cirereta del pastís. ZMapp, segons els seus responsables, està constituir per tres anticossos monoclonals que han estat humanitzats per enginyeria genètica i que combinen “the best components of MB-003 (Mapp) and ZMab (Defyrus/PHAC), each of which were combinations of mAbs”. El Zmapp que ha tingut una rotura d’estoc, està esgotat, és una combinació del anticòs c13C6 de l’aproximació MB-003 i de dos anticossos de l’aproximació ZMab (c2G4 i c4G7). Pel Zmapp es va publicar un estudi fa pocs mesos parlant de les seves bondats. Una explicació més detallada del mateix es troba a l’entrada 51 d’aquest blog.

Per tant,

  • ZMab no és l’últim; ZMapp va ser posterior. De fet es podria dir que ZMab és el pare (o la mare) de ZMapp.
  • Si ens fixem en dades crues i comparéssim experiments, sembla que els dissenyadors del ZMapp encertaren perquè van aconseguir que els macacos infectats sobrevisquessin encara retardant l’administració terapèutica a 3, 4 i 5 dies post-infecció. Recordem que el ZMab ja tenia una eficiència de sols el 50% a les 48 hores de la infecció.
  • ZMab sí seria l’últim si considerem que anem al rebost o la rebotiga de la farmàcia i nos ens queda res més que això.
  • Els dos còctels, ZMab i ZMapp tenen el mateix mecanisme d’acció. Com les teràpies de immunoglobulines intravenoses (Grifols és capdavantera en aquest camp) ZMapp i ZMab contenen anticossos neutralitzants que confereixen una immunitat passiva reaccionant amb els virus circulants segons la més que vella analogia de “lock and key”, pany i clau. Es bloqueja el virus que llavors no pot infectar i s’espera que el sistema immune el “netegi”.
  • Tot i això ZMab ha demostrat ser efectiu una hora, 24 hores o 2 dies després de la infecció. Més enllà d’això no hi ha dades però no pintaria bé, sobre tot per infeccions avançades amb simptomatologies molt desenvolupades. Però, ja ho vaig comentar en l’entrada en la que parlava del ZMapp, a “Situacions desesperades, Mesures arriscades”. Jo també ho faria, però no donant “gat per llebre”.

Però aquesta, aquesta és una altra història.

Comentaris virus-lents (56): MERS Coronavirus; probablement un problema de nassos.

Un recent estudi demostra que els dromedaris (Camelus dromedarius) es poden infectar amb MERS coronavirus i que l’excreten en grans quantitats per la mucositat nasal. La quantitat de virus present a les descàrregues nasals es prou elevada com per infectar fàcilment altres camells o esser humans.

dromedari de front

Ja hem parlat del MERS CoV a entrades prèvies d’aquest blog (entrades 7 i 42, i pel SARS entrada 37). Un virus, emparentat amb el SARS Coronavirus, no tan mediàtic com aquell, amb una taxa de mortalitat en humans de 35% aproximadament, molt circumscrit fins ara a la Península Aràbiga amb alguns casos a països occidentals per turistes que retornen infectats.

Les proves serològiques fetes a camèlids de la zona demostren la presència (amb una freqüència alta) d’anticossos enfront MERS CoV; això implica que el virus ha estat circulant durant un cert temps infectant camells i dromedaris sense aixecar gaires sospites.

L’estudi demostra que inoculant una concentració relativament elevada de virus (107, és a dir 10.000.000 virus, una dosi que no és excessiva perquè és aproximadament la mateixa quantitat de virus infecciós que s’han trobat en una mostra nasal de camèlid infectat) per una triple via (nasal, intra-traqueal i per la conjuntiva ocular) no es genera més que una lleu indisposició del camells, transitòria a més, i que no deixa rastre visible. Els animals únicament pateixen un episodi febril per un lapse de pocs dies (no més enllà de la setmana des de la inoculació), i pateixen de rinorrea, amb mucositat i descàrregues nasals, que poden ser fluides o purulentes. L’anàlisi de les narius dels animals infectats demostren la presència de virus infecciosos durant la primera setmana pos-inoculació (pi) i fins als 35 dies pi es detecta ARN viral (això acostuma a implicar presència de virus inactivats o bé a una concentració molt baixa, per sota del nivell de detecció de la tècnica de cultiu cel•lular). També hi ha un xic de virus a les mostres orals però que es podria explicar a partir de drenatge des de la cavitat nasal. El que és més important, no s’ha detectat ni virus infecciós ni ARN viral a cap mostra fecal ni d’orina. Sembla que el virus queda reclòs a la zona de l’aparell respiratori i rodalies i no és sistèmic, no viatja a altres teixits i no és excretat. Una prova addicional en aquest sentit és que no es va detectar virus a cap mostra de sang de cap animal infectat. L’aire exhalat pels dromedaris contenia petites quantitats de ARN viral durant la primera setmana postinfecció; tanmateix els baixos valors i la curta durada fan que aquesta via (potencialment aerògena) no sembli tenir importància en la transmissibilitat del virus.

dromedaris sampling _77511930_scientiststestingcamelsinthedesert3-copy

L’afectació histològica, la patologia en els teixits, és poc estesa en el temps (és clara a la primera setmana, molt tènue a les 4 setmanes i inexistent a les 7 setmanes), a banda de quedar reclosa a l’aparell respiratori, majoritàriament la part superior, i no arribar als alvèols.

Evidentment si no hi ha afectació histològica i els animals pateixen una clínica molt lleugera això vol dir que han desenvolupat una resposta immune eficaç i relativament ràpida. L’estudi demostra la generació d’una robusta resposta d’anticossos anti-MERS a les dues setmanes pi., que s’incrementa amb el pas del temps.

En definitiva, un patró de excreció curt (no més d’una setmana) però intens en la càrrega vírica. La transmissió seria per contacte directe, i també és probable una transmissió per fomites, per contacte amb superfícies o materials contaminats. Per tant davant d’un camell o dromedari, si no ens apropem al seu nas i sobre tot si el nas està sec (no hi ha mucositat) la probabilitat d’infectar-se es torna molt baixa ja que no hi ha excreció per femtes o orina. L’estudi no valora la hipotètica presència de virus a carn i llet, encara que amb les dades circumstancials que disposem, aquesta via de transmissió és nul•la, sobre tot si ambdues, carn i llet, es cuinen o bullen.

CamelMers

Res excepcionalment nou a l’article, més enllà que estem tancant el cercle i un cop conegut el “pont” que fa servir el virus per infectar humans podem ja dissenyar vacunes per blocar l’infecció en aquests animals i indirectament protegir-nos nosaltres. Perquè una vacuna per animals pot ser tant o més interessant per l’humanitat que una vacuna per a nosaltres. Tots estem a la mateixa pista…del circ.

Però aquesta, aquesta és una altra història.

Replication and shedding of MERS-CoV in upper respiratory tract of inoculates dromedary camels. Emerging Infectious Disease Vol. 20, 12-December 2014. link: http://wwwnc.cdc.gov/eid/article/20/12/14-1280_article

Comentaris virus-lents (55): Ebola; per la propera siguem formigues, no cigales.

Without a more effective, all-our effort, Ebola could become endemic in West Africa, which could, in turn, become a reservoir for the virus’s spread to other parts of Africa and beyond.” Aquesta frase figura en un editorial del New England Journal of Medicine (NEJM) escrit per Jeremy Farrar y Peter Piot, aquest últim director de la London School of Hygiene and Tropical Medicine.

És un crit, un més, d’alerta. Com ja vaig indicar fa un parell llarg de mesos (veure entrades prèvies) i posant-me en una situació de pitjor cas, que ja s’albirava, la resposta dels països afectats, però també d’altres estats com el que fins ara ens trobem, Espanya, i de la comunitat internacional a través de la OMS ha estat llastimosament tardana i, bàsicament per això, altament inadequada.

Aquest brot, fins ara no controlat, ofereix algunes lliçons per fer front a futures emergències en el camp de la salut pública:

  • Les infraestructures sanitàries malmeses o escasses (tant des de el punt de vista de personal com de mitjans tècnics) poden transformar un brot limitat en una epidèmia generalitzada. Egoistament, és més que beneficiós invertir diners en sanitat fora de les nostres fronteres per evitar o filtrar la propagació de segons quines malalties, ja no parlem del benefici «in situ» que això comporta a les poblacions de les zones afectades.
  • És millor un cop fort a la taula que uns quans copets. Les projeccions que fan els models epidemiològics indiquen que aturar l’epidèmia requereix aïllar més del 70% de pacients als hospitals, albergs comunitaris, o centres de tractament “ad hoc” per reduir la transmissió, assumint que els enterraments es fan en les condicions de bioseguretat establertes. Un efecte equivalent s’assoliria vacunant al 50% de la població susceptible (a les zones afectades) però, ara per ara, aquesta mesura és fora del nostre abast. Per tant, hagués estat molt millor construir o adequar moltes instal•lacions alhora, i ensinistrar personal, encara que al començament estiguessin mig buides, o desocupats, que assolir el mateix nivell final a base d’una suma de petits esforços dilatats en el temps. Així sempre estem en Alícia al país de las meravelles, i el dilema de la reina roja, corrent i corrent però per mantenint-nos al mateix lloc, no conseguint avançar. Un cop les instal•lacions entressin en servei, “militaritzar” o fer extremadament rígides les quarantenes i els règims d’aïllament. Així, l’estudi publicat al MMWR September 26, s’assenyala que cada mes de retard en assolir aquest nivell del 70% d’aïllament porta associat triplicar en el futur el nombre d’infectats de la situació actual. I els numeros actuals, a mi, particularment, em fan molt de respecte.
  • Els costums locals, la socio-medicina, tenen un impacte intens en el mateix sentit. No s’ha de lluitar contra els costums locals, no s’ha de culpar aquests de la propagació de l’epidèmia, si no mantenir-les o redreçar-les per fer-les més segures.
  • Els esforços i les tècniques de control de brots clàssics no són suficients per un event d’aquesta mida, cal replantejar-se’ls per millorar-los i potser no hi ha prou amb fer més si no començar a fer cosses diferents.
  • El desenvolupament de tests diagnòstics, teràpies i vacunes ha de ser altament prioritzat entre els períodes epidèmics. En altres paraules, quan hi ha una epidèmia abocar-ho tot (mitjans i personal) a la mateixa; quan es frena l’epidèmia, abocar els mateixos esforços i recursos en proveir-se d’antivirals, noves tècniques de diagnòstic per fer una vigilància passiva o activa sobre els grups de risc, o tota la població si convé, i cercar vacunes per aplicar-les, o per tenir-les i aplicar-les per frenar un hipotètic nou brot.

Con conclouen els autors i jo comparteixo “We believe that in this epidemic, we are reaching the limit of what classic containment can achieve”.

Siguem imaginatius, però per damunt de tot, siguem formigues, no cigales.

Però aquesta, aquesta és una altra història.

Comentaris virus-lents (54): Ebola; guerra de xifres, xifres de guerra.

Fa mes de sis mesos des de que primer alarma d’Ebola va saltar i la crisi no ha deixat d’anar escalant a la seva gravetat. El nombre de casos als països mes afectats, Libèria i Sierra Lleona no deixa de créixer i les perspectives poden ser pitjors si no es destinen prou recursos. El sentit de la urgència s’ha desfermat. Anem a discutir una mica de xifres i projeccions futures.

La font autoritzada dels casos de Ebola és l’Organització Mundial de la Salut (OMS), on descansen les estratègies de salut humana global (recordem, però, el lema One world, one health; la salut dels animals també és la nostra, les malalties dels animals també poden ser les nostres). Tanmateix la mateixa OMS indica que les seves xifres estan “vast underestimates” i que el nombre real de casos és de 2 a 4 vegades més gran, ja que molts casos no es detecten o no s’informen.

Ebola facts-HBSHsmt

Gràfica de casos «oficials» (confirmats, probables i sospitosos). El nombre real d’afectats seria de dos o tres vegades superior.

Amb aquestes limitacions es pot fer un càlcul de la presencia acumulada d’Ebola (percentatge de població infectat fins ara, finals de setembre) a Libèria i Sierra Lleona. La mitjana als dos països es situaria al 0,05%. Si fem la correcció suggerida pe la OMS es aniríem a 0,15% (1 de cada 600 persones). I recordem ara que el nombre de casos estimats creix de forma quasi exponencial.

Ebola Deseased_per_day_Ebola_2014

Gràfica que mostra l’evolució dels casos els darrers mesos. El pendent es fa força inclinat les últimes setmanes.

 

La OMS informa que la taxa reproductiva de la malaltia, o si es vol el nombre de casos que genera un nou cas, o més encara, quantes persones (família, amics, companys) s’infectaran amb un nou infectat és de 1,51 a Libèria i 1,38 a Sierra Lleona. Si feu càlculs senzills us adonareu que sempre que el valor d’aquest índex estigui per sobre de “1” l’epidèmia estarà fora de control, no s’estarà minvant. I amb els valors actuals doblem el nombre d’afectats cada mes a Sierra Lleona i cada 3 setmanes a Libèria. Evidentment qualsevol acció intensa per part de la comunitat internacional pot fer canviar aquest números.

La CDC ha fet un model matemàtic-epidemiològic per estimar l’impacte potencial futur de l’epidèmia. Aquest model ha estat possat a prova a partir de les dades dels últims mesos (abril-agost) i per ara ho està «clavant», és prou exacte (veure Figura A). Tot model d’aquesta mena planteja una sèrie d’escenaris, en funció de les decisions preses i de la relacions entre elles, que van des d’el pitjor cas (worst case) fins el més benevolent. Doncs bé, en el pitjor cas, assumint que no prenem cap mesura, o cap mesura correcta, i corregint la sub-estimació de casos que avisa la OMS, el nombre de casos a Libèria i Sierra Lleona arribaria al 1,4 milions a finals de Gener del 2015 (veure Figura B). La població dels dos països suma vora 10 milions de persones, per tant 1 de cada 7 estaria, o hauria estat, infectada, un 14% de la població total. Portem aquestes xifres a casa nostra.

Ebola projections CDC3-figures_su6303a1appendixf6

Figura A. Compració entre les dades predites pel model i les dades epidemiològiques «reals»

Ebola projections CDC1-su63e0923a2f10

Figura B. Evolució de l’epidemia en funció que la pressa de mesures efectives es retrassi un mes o dos mesos. L’escala de nous casos és per dia.

Ara, a finals de setembre, Ebola s’ha convertit ja a la causa principal de mortalitat a Libèria. La OMS estima la taxa de mortalitat de l’epidèmia en el 70%; aplicant aquest valor a Libèria, l’Ebola ha causat mes de 250 morts per setmana. Per comparació, les malalties líders fins al moment en aquelles contrades (malària, malalties respiratòries i diarrees, causaren 140, 89 i 88 morts per setmana, respectivament. I no vol dir que hagin minvant, el quadre que cal retenir és que hi ha una causa “de novo” que dobla en mortalitat a les causes infeccioses clàssiques de mortalitat; no hi ha vasos comunicants, en definitiva a Libèria esta morint molta més gent i les projeccions son d’expansió d’aquests valors.

Per altra banda tenim una estimació més conservativa que parla de 20.000 casos a primers de Novembre, feta per la pròpia OMS, pel WHO Ebola Response Team, a partir de les dades clíniques i epidemiològiques d’un grup de pacients en els nou primers mesos de la epidèmia. Aquest estudi, però, té més d’explicatiu que de projectiu. Així, desmenteix dos mites en base a la informació passada; les dones no s’infecten més que els homes per dedicar-se més a tenir cura dels malalts, quan es manegen grans xifres la relació és 50:50. En segon lloc, que aquesta epidèmia no tingui precedents no es deu al virus; la simptomatologia clínica, la transmissibilitat del virus, el període d’incubació, la taxa reproductiva o de propagació és comparable a la d’altres epidèmies. El que la fa diferent és el lloc on s’ha desfermat, probablement per factors humans: zones més poblades, moviment trans-fronterer molt intens de persones, sistemes sanitaris fràgils, i adopció tardana i fallida de mesures de control. L’estudi situa la mortalitat al 71%, una taxa que baixa al 64% si parlem de pacients hospitalitzats la qual cosa vol dir que fins i tot en aquests països, i en la situació actual, la cura de malats als hospitals té un efecte positiu. Tanmateix, si no es prenen mesures “efectives” l’estudi albira un futur de milers de casos i morts setmanals. De fet, si doblem el nombre de casos cada tres setmanes, passaríem de 20.000 casos a primers de Novembre a 320.000 casos a finals de gener, evidentment si assumim que tot continua com ara i cap mesura presa té impacte en la propagació del virus.

Un dels problemes més seriosos és que treballem sempre amb dades “antigues”. Entre que es decideix l’estratègia a seguir, es prenen les decisions d’enviar personal, subministres i serveis, i es posa en pràctica “on site”, al camp, passen setmanes. Però és que totes aquestes mesures es fan en base a unes dades (quanta gent està infectada, on, on la transmissió està de pujada o de baixada, etc.) que es van obtenir setmanes enrere, en el millor dels casos; en el pitjor son vagues informacions. Per tant les mesures i l’abast de les mateixes “corresponen” a una situació que potser era certa feia 2 mesos però que probablement ja no ho és ara. I aquesta presa de decisions en la boira, ara per ara, és l’única possible a menys que ens posem en el pitjor cas i aboquen tots els recursos per lluitar contra aquest, avançant-nos uns mesos a la malaltia. Això ha de portar-nos a reflexionar sobre els nostres sistemes de vigilància epidemiològica i de la capacitat de fer-se robustos i obtenir dades ràpides en ambients ràpidament canviants i, perquè no dir-ho, puntualment caòtics en el camp. Aquests sistemes requereixen de molta coordinació entre moltes organitzacions, des d’el Ministeri de Sanitat fins ONG’s, institucions multilaterals, i agrupacions d’ajuda comunitària i fer-ho en una situació de estres és encara un repte més gran.

El números són prou crus però únicament ens estan insinuant el feixuc i creixent peatge que aquesta malaltia esta infligint a la gent dels països i comunitats afectades.
Serem realment proactius?

Però aquesta, aquesta és una altra història.

 

 

• Metzer MI, Atkins CY, Santibanez S, et al. Estimating the future number of cases in the Ebola epidemic-Liberia and Sierra Leone 2014-015. MMWR 2014 Sep 23; 63 (1-14). http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/other/su6303.pdf
• WHO Ebola Response Team. Ebola virus disease in West Africa-the first 9 months of the epidemic and forward projections. N. Engl. J. Med. 2014 Sep 23. http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1411100

Comentaris virus-lents (53): L’home savi pot canviar d’opinió; el neci, mai.

Els que em seguiu, un nombre creixent, sabeu que ja vaig dir en el seu moment que no abocar diners i medis al lloc de l’epidèmia d’Ebola no feia més que agreujar el problema. Si no ens ho prenem seriosament, i no vegin a les zones afectades que ens ho prenem seriosament no solucionarem res. I com ja vagi dir fa mesos el risc que esdevingui endèmica, amb un run-run de casos durant l’any, comença a ser important.

És per això que no puc deixar de recomanar l’article que m’ha passat una bona amiga. “The Ebola Fiasco” aparegut al NYT el 24 de setembre.

Pels que us costa l’anglès un petit resum…

La epidèmia d’Ebola és una tragèdia però, a més, la nostra resposta ha estat un clamorós error.
Aquest és un cas manifest en el que una acció ràpida hagués estalviat molts diners i salvat moltes vides. Ara, però, estem amb taxes de duplicació de casos cada dues o tres setmanes als països afectats i un escenari en el que a les projeccions de pitjor cas es comença a parlar d’un milió d’infectats a Libèria i Sierra Lleona per finals de gener 2015. Si reparem una teulada quan entra aigua perquè si no ho fem a la llarga se’ns esfondrarà la casa perquè no apliquen aquest mateix criteri en les emergències sanitàries o humanitàries mundials?

OG-AC485_EBOLA__NS_20140908122341

Gràfica de la mortalitat històrica d’epidèmies Ebola (la del 2014 clarament desfasada,

possiblement estarem ara pels 3000-4000 morts i pels 8.000-9.000 afectats

L’autor assenyala que l’arronsament d’espatlles inicial de les autoritats dels països afectats va anar seguida per la mateix actitud per la resta del món i ara tocarà pagar un peatge molt més alt en diners i en vides. I recorda el cas de la SIDA fa una generació, o el cas oblidat del colera a Haití mes recentment.

It’s impreative to stop infectious diseases early” S’han d’aturar les malalties infeccioses al començament, res mes treuen el cap i ho il•lustra amb el cas d’un brot d’Ebola a Uganda el 2011. Com prèviament es van invertir diners en entrenar els treballadors sanitaris locals per reconèixer la simptomatologia vírica i adoptar les mesures inicials de contenció, aquell brot es va acabar amb … un cas, el cas índex!!

OG-AC477_EBOLA__NS_20140905191216

Gràfica de la progressió a partir cas índex de l’epidèmia actual.

Les estimacions més recents (ONU) indiquen que ens costarà 1000 milions d’euros els propers sis mesos però realment ningú sap el cost real. I el que és pitjor podria ser que ara, per netejar l’imatge s’aboquin carretades de diners en aquesta emergència i abandonem programes preventius realment molt necessaris. Així, l’autor assenyala la preocupació d’alguns gestors de programes de vacunació massius que poden veure els seus fons futurs compromesos i es pregunta si al s. XXI no tenim recursos per lluitar contra més d’un foc a la vegada.

La visió estreta i de curta volada està molt interioritzada a la vida pública. Malgastem milers de milions en lluitar contra els extremismes (o en armar-nos fins a les dents per si de cas) però no invertim sumes molt inferiors en educar nens i nenes i fer més lliures (més autosuficients) les dones als països pobres, encara que està demostrat que aquesta estratègia és la mes efectiva en millorar la vida de la gent i reduir els extremismes. I a casa no paguem per programes educatius i d’inserció per reduir els “comportaments criminals” però sí estem disposats a pagar per noves presons.

Tanmateix el pitjor de la nostra miopia no és el malbaratament financer; és que la gent està morint innecessàriament d’Ebola i que com a conseqüència d’un esforç tardà és possible que ara desenes de milions de nens ho paguin quedant-se sense vacunes.

leading_deaths_jpg

Per pensar-hi, avui, demà i sempre. I per recordar-ho, que no és ben bé el mateix.

Però aquesta, aquesta és una altra història.

 

Link a article original: http://www.nytimes.com/2014/09/25/opinion/nicholas-kristof-the-ebola-fiasco.html?_r=0

 

Comentaris virus-lents (52): Ebola i vacunes; tots volen ser Usain Bolt

En una reunió aquest setembre, a la seu de la Organització Mundial de la Salut (OMS) a Ginebra, s’ha arribat a un consens sobre les més prometedores vacunes i potencials tractaments i el desenvolupament d’estratègies per testar-los.

 

Participants arrive at the opening of a consultation of international experts on potential Ebola therapies and vaccines in Geneva

 

We have to change the sense there is no hope in this situation to a realistic hope” ha dit Dr. Marie-Paule Kieny, Director General assistant, seu central OMS, aquest setembre. Com a conseqüència, dues vacunes inicien estudis de seguretat amb un petit numero de voluntaris a Gran Bretanya (i Mali i Gàmbia) i als EEUU, respectivament.

 

Si aquestes primeres proves de seguretat funcionen, les vacunes seran immediatament oferides als treballadors sanitaris i altre personal en la “primera línia de combat” als països africans afectats, després de l’acord dels membres d’un panel d’ètica de la OMS.

 

Realment estem davant d’un canvi “radical” en els processos habituals de llicència i ús d’un medicament, d’una vacuna, que implica certa flexibilitat, adaptació forçada per l’empenta de l’extensió i no control de l’epidèmia d’Ebola. Com apuntava en l’entrada prèvia sobre el Zmapp (entrada 51) a situacions desesperades, mesures arriscades.

 

Les proves reglamentaries per llençar un medicament es poden escurçar però no es poden eliminar per no subministrar una cosa perillosa que paradoxalment pogués fer a la gent més susceptible a la malaltia. Parlarem d’això més endavant…

 

De fet encara que hagi drets de propietat intel•lectual i patents, el Dr. Kieny (que no té els drets, però) han dit “so far we’ve seen absolutely no problem and no barrier to the use of these”.

 

Mesures preventives davant una infecció d’aquesta mena n’hi ha solament dues: aïllament i tractament dels malalts de manera que no pugui transmetre la infecció a altres persones o vacunació prèvia a la infecció. Ja hem vist com desgraciadament l’aïllament i contenció dels infectats no està essent ni llunyanament acceptable. Anem a veure com està el tema de les vacunes. Recordem que en una vacuna es cerca immunitat immediata (en uns dies, mesos) però també immunitat de llarga durada (de mesos, anys o de per vida).

 

Els desenvolupaments vacunals fins ara publicitats són:

  • Una vacuna, desenvolupada per GlaxoSmithKline, amb els National Institutes of Health de EEUU i que serà testada per un consorci britànic, també en alguns països africans (Mali i Gàmbia). Esta basada en un virus del refredat (un adenovirus) que afecta a ximpanzés, i que no dona reacció creuada amb els adenovirus humans, i que ha estat modificat per incorporar alguns gens de dues soques Ebola que expressen antígens, proteïnes, de la superfície del virus. Les cèl•lules infectades per aquests adenovirus de ximpanzé expressen els segments de genoma de l’Ebola el que porta a la producció de proteïnes del virus Ebola i fa reaccionar al sistema immune que les reconeix com estranyes, per eliminar-les. Un cop ensinistrat el cos, quan el virus Ebola entri “de veritat” en el cos vacunat, el sistema immune reaccionarà amb molta més rapidesa i ferocitat perquè ja ho tindrà “en memòria”. A l’estudi aquesta vacuna va demostrar ser efectiva en micos de laboratori conferint protecció un mínim de 5 setmanes però requereix un “boosting”, dosis de recordatori, un reforç, una segona vacunació, per estendre la protecció fins a 10 mesos (en 4 de 4 micos assajats). Resultà que una única vacunació protegia als micos si aquests s’infectaven a les 5 setmanes de la vacunació però si s’infectaven als 10 mesos, 6 del 8 micos morien. Per superar això es fa un recordatori als individus vacunats 8 setmanes després de la primera vacunació, amb un carrier diferent, el virus Vaccinia Ankara modificat, (o MVA) amb la mateixa seqüència del genoma d’Ebola inserida. Pels autors aquesta combinació adenovirus-MVA és la primera demostració de protecció “durable” contra virus Ebola. Les proves de seguretat en humans s’estan fent assumint una única vacunació però portantveus de GSK planegen fer també proves de seguretat assumint una doble vacunació principal-recordatori (two-dose prime-boost). És possible que hi hagi 10.000 dosis d’aquesta vacuna per finals d’any.

368052-a1cf621c-1ffb-11e4-b035-3276a1bc3645

 

  • Una segona vacuna experimental fa servir un altra sistema de delivery, de transport i entrega. A una forma atenuada (poc virulenta) del virus de la estomatitis vesicular (VSV), que afecta a espècies d’interés a la ramaderia, se li han inserit també gens del virus Ebola per generar una resposta equivalent. Aquesta aproximació està desenvolupada per la Agència de Salut Pública de Canadà i llicenciada per NewLink Genetics dels EEUU, i comença les proves de seguretat (assajos clínics fase I) aquesta tardor. Sembla que ja hi haurien 1500 dosis disponibles, per fer els assajos.

 

És la segona vegada que surt el terme proves de seguretat o assajos clínics fase I. Què és això?

 

Típicament tot medicament, tota vacuna, ha de passar per una sèrie de proves clíniques que poden endarrerir la seva aplicació real uns quants anys. Inicialment es fan unes proves de seguretat o assajos clínics de fase I (durada curta, d’unes poques setmanes o mesos) sobre uns pocs voluntaris sans per confirmar que la vacuna un cop administrada no genera reaccions adverses, o inesperades a la pròpia vacuna, sense cap relació amb la malaltia que es vol combatre. Sí el resultat és positiu, que és segura i no dona efectes adversos, es passa a uns assajos clínics de fase II que tenen el mateix objectiu però que es fan sobre un nombre molt més elevat de persones, cobrint molts paràmetres (edat, sexe, hàbits, etc.). Finalment hi ha els assajos clínics de fase III que determinen si realment la vacuna és efectiva (i addicionalment si és més efectiva que les ja existents, en cas contrari no tindria sentit comercialitzar-la). El que l’OMS ha acceptat es fer una fase I i directament, un cop confirmada una certa seguretat de la formulació administrar-la als sanitaris i persones en primera línea d’exposició (que indirectament ens donarien informació de fase II i fase III, amb moltes reserves ja que seria un estudi amb poc control i poc randomitzat, aleatori). A més una fase III autèntica pel cas del virus Ebola, on administres una vacuna que potencialment pot funcionar a un grup d’afectats i dones un placebo a un altre grup d’afectats és clarament inadmissible per qüestions d’ètica.

 

Aquestos dos desenvolupaments són els que entren en proves de seguretat ja. De fet el primer de ells va ser publicat a Nature Medicine fa uns dies, el 7 de setembre (link: http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.3702.html#t1).

 

162143-0cc91e72-4582-11e4-a4cb-76fb973361fc

Però hi ha més desenvolupaments…

  • Johnson and Johnson s’ha incorporat a la carrera també. Ho fa, també, amb una estratègia de doble vacuna. La primera vacuna es basa en la tecnologia AdVac(R) de Crucell (una subsidiada de Johnson and Johnson), que ves per on, torna a ser un adenovirus, en aquest cas humà, que funciona com a “carrier” dels gens d’Ebola, mentre la segona, també registrada, és la tecnologia MVA-BN (R) de Bavarian Nordic, que ves per on també es una aproximació basada en un virus Vaccinia (un parent del virus de la verola) que fa de portaavions de gens d’Ebola. Un altre cop la primera confereix una protecció inicial mentre l’administració de la segona dosi permet mantenir una immunitat cel•lular (cèl•lules B de memòria). L’avantatge d’aquesta aproximació és que aquests vectors vacunals, AdVac (R) i MVA-BN (R), han estat testat en més de 8000 persones en total en assajos previs per altres vacunes demostrant la seva seguretat; en definitiva trepitjaríem terreny més sòlid de no fer més mal que bé si finalment s’administressin. Crucell, en col•laboració amb NIH, ja van començar a treballar amb Ebola el 2002 però en aquell moment cercaven una vacuna multivalent que fos efectiva enfront Ebola Zaire i Sudan i a més també efectiva enfront Marburg (tots ells filovirus, per més detall mireu entrades 17, 18, 41 i 44). Tanmateix fa uns mesos van decidir ser menys ambiciosos i aparcar la vacuna “multivalent” per una més efectiva però alhora més específica. Es parla que les primeres dosis estarien disponibles ja entrats al 2015 (no està clar que es facin abans proves de seguretat addicionals si s’aprofiten les dades prèvies).

  • Profectus BioSciences està també desenvolupant una estratègia vacunal fent servir VSV, amb una estratègia d’una sola injecció (vacunació). Thomas Geisbert que treballa en aquesta formulació i en altres que incorporen el vector VSV qüestiona l’utilitat de la doble vacunació (“You need a single injection”), ja que en una situació d’epidèmia es necessitarà una resposta ràpida i sense necessitat de traçar els vacunats per donar la segona vacunació; es dificulta la gestió de tot plegat. L’inconvenient de les formulacions amb el VSV, que és un virus atenuat, però no inactivat, és que aixeca preocupacions sobre la seva seguretat, ja que pot generar malaltia neurològica (ho fa en alguns animals) i a més podria infectar els ramats de les zones afectades. I recordem que els virus muten i si l’atenuació no es prou intensa” el virus podria trobar la manera de revertir a la seva forma virulenta (per variabilitat vírica veure entrada 34).

En tots els casos cap d’aquestes vacunes tenen virus Ebola inactivat o atenuat si no fragments genòmics del mateix, que en ser processats pel vacunat donaran lloc a antígens que estimularan una resposta immune protectora. Les aproximacions son prou semblants en alguns casos i descansen en l’ús de virus atenuats que porten gens d’Ebolavirus que expressaran proteïnes superficials d’Ebola per entrenar el cos a desenvolupar una resposta immune, el més duradora possible. Si aquests vectors vírics ja han estat assajats en altres vacunes és un punt a favor seu, ja que probablement es podran aprofitar les conclusions dels seus estudis de fase I i fase II, que han demostrat bona seguretat i capacitats immunogèniques prèvies.

 

Bé, hem fet una petita, i no exhaustiva passejada per les vacunes en perspectiva d’ús els propers mesos. Sembla que l’estratègia és produir ja els lots de les diferents vacunes sense pensar en els resultats de les proves de seguretat. Si son bons la vacuna ja estarà preparada per a ser administrada; si són dolents es llençaran els lots, tanmateix és una qüestió de diners i ja es trobarà la manera de rescabalar-los. Hi hauria milers de dits acusadors si alguna estratègia vacunal resultes segura i no s’haguessin produït els lots.

 

Injectable-Drugs-Medicine-Vaccine-Bottle-Virus-Vial-600x337

 

Per què les projeccions últimes de l’afectació real de l’epidèmia no són gens afalagadores de les nostres capacitats de gestió de crisis.

 

Però aquesta, aquesta és una altra història.

Comentaris virus-lents (51): Zmapp, un nou insecticida? No, una nova, i arriscada teràpia.

A situacions desesperades, mesures arriscades. Això és el que ha portat el Zmapp a la llum pública aquests darrers mesos amb la propagació, gairebé descontrolada, de l’Ebola per una part de l’Africa de l’Oest.

Davant una infecció es pot tenir una estratègia preventiva, profilàctica, com seria fer vacunacions generals de la població o específiques per grups de risc determinats. Això però no és aplicable pel cas d’Ebola ja que no hi ha cap vacuna disponible.

Alternativament es pot actuar un cop infectada la persona amb mesures terapèutiques, que bloquegin la infecció o la minorin donant temps als organisme infectat a activar o programar adequadament les respostes immunològiques perquè ell mateix derroti la infecció.

Fins ara la supervivència dels infectat d’Ebola, factors genètics a banda, descansaven en minses mesures terapèutiques com son les estratègies de suport: rehidratació dels líquids perduts, ús d’antipirètics per tractar la febre, i si cal suport vital si algun dels òrgans afectats entrava en fallida.

El Zmapp pot canviar això. Algunes dades sobre ell:

  • El Zmapp és un preparat, un còctel de tres anticossos monoclonals optimitzats per unir-se als virus Ebola circulants en una persona infectada. Administrar-lo abans d’estar infectat o d’anar de viatge a la zona conflictiva és un sense sentit. No és una vacuna.
  • No n’hi ha prou amb una dosi única, en calen tres, en intervals de tres dies. La finestra d’oportunitat d’administració del còctel és d’uns pocs dies (en macacos les proves fetes fins ara van de tres a cinc dies) des de que s’ha produït la infecció. Tanmateix, sembla clar que administrar-ho quan un ha donat positiu a Ebola passada la setmana del moment de la infecció o fins i tot després de l’aparició dels primers símptomes no és ineficaç (la mostra d’individus és molt petita, però).

Zmapp Rhesus monkeys 5668832-3x2-940x627                                                                                                           Micos Rhesus

  • El mecanisme d’acció és el que s’anomena immunització passiva. S’administren anticossos neutralitzats (aquest còctel) que substitueix l’acció dels nostres anticossos encara no produïts perquè la infecció avança massa ràpid, per exemple. En certa manera, estem comprant temps, retirem virus dels teixits i del torrent circulatori i donem marge al nostre sistema immune per actuar.
  • La única prova experimental feta en micos, 21 macacos concretament, va determinar supervivència d’aquells que, un cop infectats, reberen el preparat als 3, 4 o 5 dies de la infecció mentre els macacos infectats que no reberen Zmapp, tots moriren. La soca emprada va ser la soca Kikwit, una variant congolesa de l’Ebola (per generalitats d’Ebola mireu entrades 18, 23 o 30). Segons l’estudi publicat per Nature, hi havia fins i tot reversió de símptomes, com hemorràgies, erupcions cutànies i alteració enzimes hepàtiques.
  • Zmapp s’ha produït a partir d’una soca del vius Ebola, que és diferent a l’actual que està corrent per Guinea, Libèria i Sierra Lleona (recordeu que els virus muten, canvien, mireu l’entrada 34). Tanmateix no és massa diferent i això fa que els anticossos monoclonals puguin reconèixer el virus actual i el bloquegin. De fet, sense fer servir micos s’han fet proves in vitro, amb cultius cel•lulars, que demostren que Zmapp inhibeix la replicació de la soca guineana de l’Ebola, l’actual. Per la mateixa raó, si el virus, com a conseqüència de moltíssimes rondes de replicació en un nombre d’infectats que, ja podem dir, és el més alt que tenim notícia, muta prou, potser aquests anticossos deixaran de ser útils ja que no el reconeixeran. Per contra, hem vist que el mecanisme de disseny i producció del Zmapp (humanitzar anticossos a partir de gens que codifiquen anticossos monoclonals de ratolí i fer una producció a gran escala fent servir la planta del tabac Nicotiana benthamiana) és efectiu; caldria únicament prendre el nou virus ara circulant, inocular-lo de nou a ratolins per obtenir les cèl•lules que generarien anticossos monoclonals de la mateixa manera, aïllar els gens implicats, i inserir-los a la planta del tabac, infectant-les. Les plantes del tabac infectades produirien els anticossos que serien extrets i purificats i llavors podríem tornar a subministrar-los als nous malalts. Un procés, però, llarg, que s’estendria per molts mesos. Com veieu un clàssic esquema d’acció-reacció.
  • Dir que no s’investigava en Ebola perquè era una infecció del tercer mon, africana, és fals. Dir que s’ha investigat poc seria més cert. De fet el Zmapp és la combinació de dues aproximacions prèvies, les dues emprant anticossos monoclonals neutralitzants, una la Mapp i l’altra la ZMab, una nord-americana i l’altra canadenca, respectivament.
  • Una de les principals prevencions és que aquesta estratègia terapèutica encara no te acomplertes les proves de seguretat en humans. Abans d’aprovar-se i comercialitzar-se un fàrmac cal fer una sèrie de proves en humans. La primera és la prova (o proves) de seguretat i es tracta de confirmar en persones sanes que no genera reaccions indesitjades: febre, alteracions enzimàtiques, dolors musculars, afectacions oculars, etc. Sense aquestes proves, administrar un medicament front una malaltia lleu o de molt baixa mortalitat seria una autèntica barbaritat. Com ja he dit altres vegades, administrar aquest Zmapp tenint en compte el que suposa no fer-ho per la gravetat de la infecció un cop adquirida, em fa canviar d’opinió. Com assenyalà el panell d’expert de l’Organització Mundial de la Salut el 12 d’agost: “In the particular circumstances of this outbreak, and provided certain conditions are met, the panel reached consensus that it is ethical to offer unproven interventions with as yet unknown efficacy and adverse efects, as potential treatment or prevention”. En poques paraules, aquest brot fa bona la frase inicial, a situacions desesperades, mesures arriscades. Això sí, fins ara els resultats son bastants irregulars per valorar la seva eficàcia. Caldria administra-ho a centenars de persones per començar a veure dades més consistents.

Yes No disjuntive ID-10094976

 

I finalment un apunt sociològic. Si res més començar l’epidèmia d’Ebola haguéssim subministrat el Zmapp a centenars o milers de pacients africans no s’hagués considerat que se’ls feia servir com a conillets d’índies amb un còctel d’anticossos encara insegur. Casos n’hi ha hagut i no només a Àfrica de mala praxi de companyies farmacèutiques. No seria aquest un nou cas?. Però no fer-ho i administrar-lo únicament als infectats americans i europeus, no és també una prova de insensibilitat i arrogància, que recorda als africans les èpoques colonials.

I, vacunes en perspectiva? Seran objectes d’una altra entrada.

Per què aquesta, aquesta és una altra història.

PD: Mapp anuncià l’11 d’agost que les existències de Zmapp s’havien esgotat un cop repartides mostres per tractar infectats a EEUU, Espanya, Gran Bretanya, Libèria…

Comentaris virus-lents (50): Una novel•la per entregues d’Ébola; ratpenats contra vampirs, pallissa assegurada (i 3)

Amb aquesta tercera entrega acabem la nostra inquisició sobre els ratpenats i la seva relació amb Ebola. Si és la vostra primera lectura seria millor llegir les dues entrades anteriors (48 i 49) per posar-vos en context…

Dèiem, a l’entrada anterior, que als ratpenats se’ls havia lligat circumstancialment en temps i espai a brots passat d’Ebola…

Proves circumstancials d’infecció passada o activa, o sí, sí, té taques de sang, però de la nostra víctima?

  • L’anàlisi de les mostres de ratpenats de la mina de Goroumbwa (Durba, República del Congo, abreujat RC) mostrà la presència d’ARN de virus Marburg al ratpenat de la fruita egipci (Rousettus aegyptiacus) i a altres dues especies de ratpenats insectívors. Es trobaren anticossos específics en un 10%-20% dels ratpenats insectívors o frugívors analitzats, el que implica contacte previ però no necessàriament presència actual de virus. No s’aïllà virus infecciós. Aquest estudi també intentà detectar ARN o presència d’anticossos en front Marburg en diferents rosegadors presents a la cova amb resultats del tot nuls.
  • Durant les epidèmies de Ebola Zaire (abreujat ZEBOV) que es donaren a Gabon i RC entre 2001 i 2003 es capturaren molts animals per avaluar el seu paper com a reservoris; del més de mil petits mamífers assajats, entre ells ratpenats, es detectaren anticossos específics en front ZEBOV en un 8% de ratpenats de la fruita, concretament Hypsignathus (monstrosus), Epomops (franqueti) i Myonycteris (torquata). Mapes de les distribucions geogràfiques d’aquests animals son a l’entrada anterior. També es detectà ARN (genoma) del ZEBOV al fetge i la melsa d’un 5% d’aquests animals.
  • Es feu una segona recerca més específica sobre aquestes tres especies entre 2003 i 2006 a Gabon i zona fronterera amb RC. Dels vora 2000 espècimens, es detectaren anticossos IgG que reconeixien ZEBOV en un 5% dels mateixos, el que suporta una transmissió continuada, no puntual. A més es va trobar una cocirculació de Marburg (abreujat MARV). Un nombre prou importat de ratpenats de Rousettus aegyptiacus i alguns individus de les especies citades abans mostraren serologia positiva (IgG) a Marburg, i en alguns casos ARN viral. Tanmateix a Gabon no s’ha descrit cap brot de Marburg (encara). Com els R. aegyptiacus capturats a coves tenien una seroprevalença superiors als capturats en altres indrets, els autors conclouen que les coves i les seves rodalies cal que siguin considerades àrees d’alt risc.
  • A Gabon es cerca també la presència d’anticossos específics a MARV, ja que al 2005 es donà un brot d’aquest virus a Angola a menys de 1000 km de Gabon. Es detectaren IgG especifiques en 29/242 mostres de Rousettus aegyptiacus, i l’ARN del virus s’aïllà en un 2% d’individus de la mateixa espècie. Per tant, l’altre gènere filovirus també apunta a ratpenats.
  • Al brot de la mina Kitaka (Uganda 2007) es feu una investigació epidemiològica sobre els ratpenats de la cova. Es detecta àcid nucleic de Marburg en 32 ratpenats, i a 13 de més de 500 (2,5%) ratpenats es trobaren anticossos IgG anti-Marburg. Únicament 2 dels 13 ratpenats IgG positius tenien ARN del virus el que suggereix que en la majoria dels casos el virus és eliminat abans que es pugui detectar anticossos específics reactius.
  • Al 2008 es detecta anticossos front Ebola Zaire en un ratpenat de la fruita, Eidolon Helvum (d’un total de 262 mostres de sèrum), migratori, que viu en grans colònies sovint a les ciutats. El ¿problema? és que s’han traçats migracions de 2500 km per part d’aquesta mena de ratpenats. Es feu llavors un estudi dels ratpentat sedentaris, no migratoris a Ghana i es trobaren anticossos específics front Ebola Zaire en vora un 40% dels animals, amb una incidència particular en Hypsignathus (monstrosus), Epomops (franqueti) però també Epomophorus gambianus, d’hàbitats més selvàtics. Això porta als autors a considerar que el risc de contreure Ebola pot ser significativament més alt per contacte home-ratpenat a zones rurals o de selva que no des de ratpenats de ciutat.
  • Entre 2010 i 2011 es prenen mostres de més de 400 ratpenats a diferents districtes de Bangladesh. Recordem que a Bangladesh no s’han descrit brots d’Ébola, però que de Filipines van sortir els micos que van portar el Reston Ebolavirus a EEUU i Europa. Cinc ratpenats Rousettus lescehnaulti (d’un total de 141, un 3,5%) donaren serologia positiva, però no es detectà ARN del virus a mostres urogenitals, ni a femtes, ni a saliva. Per cert, Rousettus lescehnaulti tenen poblacions en un rang que abraça des de India fins a Xina i visiten amb molta freqüència les palmeres datileres. També és bo recordar que a Bangladesh s’ha descrit transmissió d’un altre virus, els Nipahvirus per consum de sàvia de palmera datilera contaminada amb excretes d’un altre ratpenat, presumiblement Pteropus giganteus.

Reconstrucció dels fets plausibles o ara et farem fer el mateix a veure si ets capaç

  • Al 1996 es demostra que ratpenats de la fruita experimentalment infectats amb Ebolavirus eren capaços de propagar-lo amplificar-lo sense desenvolupar una malaltia evident, amb simptomatologia clínica.
  • Ebolavirus pot trobar-se a les excretes de ratpenats infectats fins a tres setmanes després de la infecció.

Gold standard o Silver bullet, aïllar el virus en una infecció activa

  • S’aïllaren virus infecciosos en fetges i melses de cinc ratpenats mostrejats durant una infecció amb Marburg a la cova Kitaka. El ratpenat més “carregat” mostra un títol de 10exp5 pfu/ml això vol dir 100.000 virus per ml.
  • A més, en alguns espècimens s’aïlla el virus més de mig any després del brot la qual cosa porta a l’idea d’un manteniment del virus a la colònia de ratpenats.

 

Però fins ara, no poden (podem) portar el cas a judici; ens falta el mort i la pistola fumejant al mateix temps. Tenim moltes proves circumstancials, però ens falta aïllar i fer créixer el virus a partir d’un ratpenat que visqui en un àrea de brot i veure que l’excreta en quantitat suficient i que inicia un nou cicle (en un primat no humà per exemple). Cal demostrar una seqüència complerta o gairebé complerta del genoma del virus Ebola a partir d’una mostra de ratpenat capturat en la zona del brot que sigui idèntica o es pugui traçar com l’origen del brot, i que estigui també present en els éssers humans infectats, preferiblement en el cas índex (el primer cas humà).

Si no, un advocat mínimament competent farà absoldre als ratpenats.

I sí, els vampirs no han sortit enlloc. Era el meu McGuffin…

Però aquesta, aquesta és una altra història.

Comentaris virus-lents (49): Una novel•la per entregues d’Ébola; ratpenats contra vampirs, pallissa assegurada (2)

Ja hem parlat a l’entrada anterior com són d’originals els ratpenats que son assenyalats per la comunitat científica com a reservoris del virus Ébola (i d’altres). Anem a desenvolupar una mica més el tema en aquesta segona entrega.

Proves circumstancials d’espai. Ell passava per allà…

  • Els micos infectats consignats des de Uganda cap a Europa el 1967 (que donaren el brot a Marburg) foren capturats a les ribes del llac Victòria, i en illes on les ratpenats frugívors son prevalent, molt nombrosos.
  • El segon brot de MARV, al 1975 a Zimbabwe, involucrà turistes que dormiren en llocs on hi havia ratpenats insectívors i que a més visitaren unes coves (Chinhoyi) on també hi vivien ratpenats.
  • El primer brot reconegut d’Ebola, a Sudan (1976) partí de sis treballadors d’una factoria de cotó, que treballaven en una sala on hi havia nius de ratpenats.
  • En 1980 i 1987, dues persones que desenvoluparen febre hemorràgica de Marburg en Kenia havien visitat uns dies abans coves habitades per ratpenats.
  • Al 1994, ximpanzés que desenvoluparen Ebola a Costa d’Ivori van ser observats uns dies abans alimentant-se en arbres en companyia de ratpenats de la fruita.
  • El Ebolavirus Reston, que no sembla patogènic per humans, va arribar a EEUU (1989, 1990 i 1996) i Europa (Itàlia, 1992) per importació de micos (Macaca fascicularis) infectats des de Filipines, d’una instal•lació localitzada als terrenys d’uns antics horts, envoltats de vegetació, on estaven potencialment exposats a les excretes de ratpenats frugívors.
  • A la República Democràtica del Congo, entre 1998-2000, en Durba, al nord-est del país, es donaren brots successius, de soques no idèntiques, amb cadenes de transmissió curtes (uns pocs infectats cada cop). Afectaven a treballadors de la mina Goroumbwa, on els ratpenats abundaven. La mortalitat fou del 83%. Els miners que baixaven a la mina (sota terra, dins la cova) constituïen quasi tots els afectats; el miners de les set mines obertes, al aire lliure no patiren genèricament la malaltia. El brot epidèmic cessà quan la mina s’inundà amb unes pluges intenses.
  • Al 2007 petit brot de Marburg entre els miners de les mines de plom i or a la Cova Kitaka, a la vora de Ibanda (oest d’Uganda). La cova estava ocupada per més de 100.000 individus de R. Aegyptiacus i un nombre elevat del ratpenat insectívor Hipposideros species. Extrapolant a partir de les dades de ratpenats positius els investigadors conclogueren que uns 5000 ratpenats de la cava estaven infectats en tot moment. Una exposició perllongada, com seria el cas dels treballadors, seria per tant un risc molt alt.
  • Al desembre de 2007 i Juliol 2008 un turista americà i un altre d’holandes s’infectaren de Marburg desprès de trobar-se amb poblacions de R.aegyptiacus a la Cova Python al Parc Nacional Queen Elisabeth a 50 km de la mina Kitaka.
  • Això es combina amb els mapes que es mostren a continuació (es troben a la mateixa wikipedia) que reflecteixen la distribució espaial de tres espècies de ratpenats frugívors (que mengen fruita) i que es consideren estretament implicats amb l’Ébola. És tractaria d’espècies dels gèneres Epomops (franqueti) (mapa A), Hypsignathus (monstrosus) (mapa B) i Myonycteris (torquata) (mapa C). De fet la seva àrea d’acció ecològica es solapa d’una manera prou clara amb els diferents brots infecciosos d’Ebola i Marburg (mapes D i E).

 

220px-Franquet's_Epauletted_Fruit_Bat_area distribució Hypsignathus monstrosus220px-Little_Collared_Fruit_Bat_area Myonicteris torquata

  Mapa A                                                  Mapa B                                          Mapa C

 

outbreak-distribution-map EbolavirusMapa D

 Marburg_virus_outbreaks_map MarburgMapa E

Com veieu els nostres ratpenats sempre es trobaven a l’escena del “crim” però quan es va anar a cercar-los o analitzar-los o ja no es van trobar o bé les proves obtingudes dels seus cossos no foren concloents.
I segueix…