comentarisviruslents

Aquest blog és una seguit de comentaris personals i probablement poc transferibles sobre ciència i política.

Archivos en la Categoría: salut pública

Comentaris virus-lents (56): MERS Coronavirus; probablement un problema de nassos.

Un recent estudi demostra que els dromedaris (Camelus dromedarius) es poden infectar amb MERS coronavirus i que l’excreten en grans quantitats per la mucositat nasal. La quantitat de virus present a les descàrregues nasals es prou elevada com per infectar fàcilment altres camells o esser humans.

dromedari de front

Ja hem parlat del MERS CoV a entrades prèvies d’aquest blog (entrades 7 i 42, i pel SARS entrada 37). Un virus, emparentat amb el SARS Coronavirus, no tan mediàtic com aquell, amb una taxa de mortalitat en humans de 35% aproximadament, molt circumscrit fins ara a la Península Aràbiga amb alguns casos a països occidentals per turistes que retornen infectats.

Les proves serològiques fetes a camèlids de la zona demostren la presència (amb una freqüència alta) d’anticossos enfront MERS CoV; això implica que el virus ha estat circulant durant un cert temps infectant camells i dromedaris sense aixecar gaires sospites.

L’estudi demostra que inoculant una concentració relativament elevada de virus (107, és a dir 10.000.000 virus, una dosi que no és excessiva perquè és aproximadament la mateixa quantitat de virus infecciós que s’han trobat en una mostra nasal de camèlid infectat) per una triple via (nasal, intra-traqueal i per la conjuntiva ocular) no es genera més que una lleu indisposició del camells, transitòria a més, i que no deixa rastre visible. Els animals únicament pateixen un episodi febril per un lapse de pocs dies (no més enllà de la setmana des de la inoculació), i pateixen de rinorrea, amb mucositat i descàrregues nasals, que poden ser fluides o purulentes. L’anàlisi de les narius dels animals infectats demostren la presència de virus infecciosos durant la primera setmana pos-inoculació (pi) i fins als 35 dies pi es detecta ARN viral (això acostuma a implicar presència de virus inactivats o bé a una concentració molt baixa, per sota del nivell de detecció de la tècnica de cultiu cel•lular). També hi ha un xic de virus a les mostres orals però que es podria explicar a partir de drenatge des de la cavitat nasal. El que és més important, no s’ha detectat ni virus infecciós ni ARN viral a cap mostra fecal ni d’orina. Sembla que el virus queda reclòs a la zona de l’aparell respiratori i rodalies i no és sistèmic, no viatja a altres teixits i no és excretat. Una prova addicional en aquest sentit és que no es va detectar virus a cap mostra de sang de cap animal infectat. L’aire exhalat pels dromedaris contenia petites quantitats de ARN viral durant la primera setmana postinfecció; tanmateix els baixos valors i la curta durada fan que aquesta via (potencialment aerògena) no sembli tenir importància en la transmissibilitat del virus.

dromedaris sampling _77511930_scientiststestingcamelsinthedesert3-copy

L’afectació histològica, la patologia en els teixits, és poc estesa en el temps (és clara a la primera setmana, molt tènue a les 4 setmanes i inexistent a les 7 setmanes), a banda de quedar reclosa a l’aparell respiratori, majoritàriament la part superior, i no arribar als alvèols.

Evidentment si no hi ha afectació histològica i els animals pateixen una clínica molt lleugera això vol dir que han desenvolupat una resposta immune eficaç i relativament ràpida. L’estudi demostra la generació d’una robusta resposta d’anticossos anti-MERS a les dues setmanes pi., que s’incrementa amb el pas del temps.

En definitiva, un patró de excreció curt (no més d’una setmana) però intens en la càrrega vírica. La transmissió seria per contacte directe, i també és probable una transmissió per fomites, per contacte amb superfícies o materials contaminats. Per tant davant d’un camell o dromedari, si no ens apropem al seu nas i sobre tot si el nas està sec (no hi ha mucositat) la probabilitat d’infectar-se es torna molt baixa ja que no hi ha excreció per femtes o orina. L’estudi no valora la hipotètica presència de virus a carn i llet, encara que amb les dades circumstancials que disposem, aquesta via de transmissió és nul•la, sobre tot si ambdues, carn i llet, es cuinen o bullen.

CamelMers

Res excepcionalment nou a l’article, més enllà que estem tancant el cercle i un cop conegut el “pont” que fa servir el virus per infectar humans podem ja dissenyar vacunes per blocar l’infecció en aquests animals i indirectament protegir-nos nosaltres. Perquè una vacuna per animals pot ser tant o més interessant per l’humanitat que una vacuna per a nosaltres. Tots estem a la mateixa pista…del circ.

Però aquesta, aquesta és una altra història.

Replication and shedding of MERS-CoV in upper respiratory tract of inoculates dromedary camels. Emerging Infectious Disease Vol. 20, 12-December 2014. link: http://wwwnc.cdc.gov/eid/article/20/12/14-1280_article

Comentaris virus-lents (54): Ebola; guerra de xifres, xifres de guerra.

Fa mes de sis mesos des de que primer alarma d’Ebola va saltar i la crisi no ha deixat d’anar escalant a la seva gravetat. El nombre de casos als països mes afectats, Libèria i Sierra Lleona no deixa de créixer i les perspectives poden ser pitjors si no es destinen prou recursos. El sentit de la urgència s’ha desfermat. Anem a discutir una mica de xifres i projeccions futures.

La font autoritzada dels casos de Ebola és l’Organització Mundial de la Salut (OMS), on descansen les estratègies de salut humana global (recordem, però, el lema One world, one health; la salut dels animals també és la nostra, les malalties dels animals també poden ser les nostres). Tanmateix la mateixa OMS indica que les seves xifres estan “vast underestimates” i que el nombre real de casos és de 2 a 4 vegades més gran, ja que molts casos no es detecten o no s’informen.

Ebola facts-HBSHsmt

Gràfica de casos «oficials» (confirmats, probables i sospitosos). El nombre real d’afectats seria de dos o tres vegades superior.

Amb aquestes limitacions es pot fer un càlcul de la presencia acumulada d’Ebola (percentatge de població infectat fins ara, finals de setembre) a Libèria i Sierra Lleona. La mitjana als dos països es situaria al 0,05%. Si fem la correcció suggerida pe la OMS es aniríem a 0,15% (1 de cada 600 persones). I recordem ara que el nombre de casos estimats creix de forma quasi exponencial.

Ebola Deseased_per_day_Ebola_2014

Gràfica que mostra l’evolució dels casos els darrers mesos. El pendent es fa força inclinat les últimes setmanes.

 

La OMS informa que la taxa reproductiva de la malaltia, o si es vol el nombre de casos que genera un nou cas, o més encara, quantes persones (família, amics, companys) s’infectaran amb un nou infectat és de 1,51 a Libèria i 1,38 a Sierra Lleona. Si feu càlculs senzills us adonareu que sempre que el valor d’aquest índex estigui per sobre de “1” l’epidèmia estarà fora de control, no s’estarà minvant. I amb els valors actuals doblem el nombre d’afectats cada mes a Sierra Lleona i cada 3 setmanes a Libèria. Evidentment qualsevol acció intensa per part de la comunitat internacional pot fer canviar aquest números.

La CDC ha fet un model matemàtic-epidemiològic per estimar l’impacte potencial futur de l’epidèmia. Aquest model ha estat possat a prova a partir de les dades dels últims mesos (abril-agost) i per ara ho està «clavant», és prou exacte (veure Figura A). Tot model d’aquesta mena planteja una sèrie d’escenaris, en funció de les decisions preses i de la relacions entre elles, que van des d’el pitjor cas (worst case) fins el més benevolent. Doncs bé, en el pitjor cas, assumint que no prenem cap mesura, o cap mesura correcta, i corregint la sub-estimació de casos que avisa la OMS, el nombre de casos a Libèria i Sierra Lleona arribaria al 1,4 milions a finals de Gener del 2015 (veure Figura B). La població dels dos països suma vora 10 milions de persones, per tant 1 de cada 7 estaria, o hauria estat, infectada, un 14% de la població total. Portem aquestes xifres a casa nostra.

Ebola projections CDC3-figures_su6303a1appendixf6

Figura A. Compració entre les dades predites pel model i les dades epidemiològiques «reals»

Ebola projections CDC1-su63e0923a2f10

Figura B. Evolució de l’epidemia en funció que la pressa de mesures efectives es retrassi un mes o dos mesos. L’escala de nous casos és per dia.

Ara, a finals de setembre, Ebola s’ha convertit ja a la causa principal de mortalitat a Libèria. La OMS estima la taxa de mortalitat de l’epidèmia en el 70%; aplicant aquest valor a Libèria, l’Ebola ha causat mes de 250 morts per setmana. Per comparació, les malalties líders fins al moment en aquelles contrades (malària, malalties respiratòries i diarrees, causaren 140, 89 i 88 morts per setmana, respectivament. I no vol dir que hagin minvant, el quadre que cal retenir és que hi ha una causa “de novo” que dobla en mortalitat a les causes infeccioses clàssiques de mortalitat; no hi ha vasos comunicants, en definitiva a Libèria esta morint molta més gent i les projeccions son d’expansió d’aquests valors.

Per altra banda tenim una estimació més conservativa que parla de 20.000 casos a primers de Novembre, feta per la pròpia OMS, pel WHO Ebola Response Team, a partir de les dades clíniques i epidemiològiques d’un grup de pacients en els nou primers mesos de la epidèmia. Aquest estudi, però, té més d’explicatiu que de projectiu. Així, desmenteix dos mites en base a la informació passada; les dones no s’infecten més que els homes per dedicar-se més a tenir cura dels malalts, quan es manegen grans xifres la relació és 50:50. En segon lloc, que aquesta epidèmia no tingui precedents no es deu al virus; la simptomatologia clínica, la transmissibilitat del virus, el període d’incubació, la taxa reproductiva o de propagació és comparable a la d’altres epidèmies. El que la fa diferent és el lloc on s’ha desfermat, probablement per factors humans: zones més poblades, moviment trans-fronterer molt intens de persones, sistemes sanitaris fràgils, i adopció tardana i fallida de mesures de control. L’estudi situa la mortalitat al 71%, una taxa que baixa al 64% si parlem de pacients hospitalitzats la qual cosa vol dir que fins i tot en aquests països, i en la situació actual, la cura de malats als hospitals té un efecte positiu. Tanmateix, si no es prenen mesures “efectives” l’estudi albira un futur de milers de casos i morts setmanals. De fet, si doblem el nombre de casos cada tres setmanes, passaríem de 20.000 casos a primers de Novembre a 320.000 casos a finals de gener, evidentment si assumim que tot continua com ara i cap mesura presa té impacte en la propagació del virus.

Un dels problemes més seriosos és que treballem sempre amb dades “antigues”. Entre que es decideix l’estratègia a seguir, es prenen les decisions d’enviar personal, subministres i serveis, i es posa en pràctica “on site”, al camp, passen setmanes. Però és que totes aquestes mesures es fan en base a unes dades (quanta gent està infectada, on, on la transmissió està de pujada o de baixada, etc.) que es van obtenir setmanes enrere, en el millor dels casos; en el pitjor son vagues informacions. Per tant les mesures i l’abast de les mateixes “corresponen” a una situació que potser era certa feia 2 mesos però que probablement ja no ho és ara. I aquesta presa de decisions en la boira, ara per ara, és l’única possible a menys que ens posem en el pitjor cas i aboquen tots els recursos per lluitar contra aquest, avançant-nos uns mesos a la malaltia. Això ha de portar-nos a reflexionar sobre els nostres sistemes de vigilància epidemiològica i de la capacitat de fer-se robustos i obtenir dades ràpides en ambients ràpidament canviants i, perquè no dir-ho, puntualment caòtics en el camp. Aquests sistemes requereixen de molta coordinació entre moltes organitzacions, des d’el Ministeri de Sanitat fins ONG’s, institucions multilaterals, i agrupacions d’ajuda comunitària i fer-ho en una situació de estres és encara un repte més gran.

El números són prou crus però únicament ens estan insinuant el feixuc i creixent peatge que aquesta malaltia esta infligint a la gent dels països i comunitats afectades.
Serem realment proactius?

Però aquesta, aquesta és una altra història.

 

 

• Metzer MI, Atkins CY, Santibanez S, et al. Estimating the future number of cases in the Ebola epidemic-Liberia and Sierra Leone 2014-015. MMWR 2014 Sep 23; 63 (1-14). http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/other/su6303.pdf
• WHO Ebola Response Team. Ebola virus disease in West Africa-the first 9 months of the epidemic and forward projections. N. Engl. J. Med. 2014 Sep 23. http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1411100

Comentaris virus-lents (53): L’home savi pot canviar d’opinió; el neci, mai.

Els que em seguiu, un nombre creixent, sabeu que ja vaig dir en el seu moment que no abocar diners i medis al lloc de l’epidèmia d’Ebola no feia més que agreujar el problema. Si no ens ho prenem seriosament, i no vegin a les zones afectades que ens ho prenem seriosament no solucionarem res. I com ja vagi dir fa mesos el risc que esdevingui endèmica, amb un run-run de casos durant l’any, comença a ser important.

És per això que no puc deixar de recomanar l’article que m’ha passat una bona amiga. “The Ebola Fiasco” aparegut al NYT el 24 de setembre.

Pels que us costa l’anglès un petit resum…

La epidèmia d’Ebola és una tragèdia però, a més, la nostra resposta ha estat un clamorós error.
Aquest és un cas manifest en el que una acció ràpida hagués estalviat molts diners i salvat moltes vides. Ara, però, estem amb taxes de duplicació de casos cada dues o tres setmanes als països afectats i un escenari en el que a les projeccions de pitjor cas es comença a parlar d’un milió d’infectats a Libèria i Sierra Lleona per finals de gener 2015. Si reparem una teulada quan entra aigua perquè si no ho fem a la llarga se’ns esfondrarà la casa perquè no apliquen aquest mateix criteri en les emergències sanitàries o humanitàries mundials?

OG-AC485_EBOLA__NS_20140908122341

Gràfica de la mortalitat històrica d’epidèmies Ebola (la del 2014 clarament desfasada,

possiblement estarem ara pels 3000-4000 morts i pels 8.000-9.000 afectats

L’autor assenyala que l’arronsament d’espatlles inicial de les autoritats dels països afectats va anar seguida per la mateix actitud per la resta del món i ara tocarà pagar un peatge molt més alt en diners i en vides. I recorda el cas de la SIDA fa una generació, o el cas oblidat del colera a Haití mes recentment.

It’s impreative to stop infectious diseases early” S’han d’aturar les malalties infeccioses al començament, res mes treuen el cap i ho il•lustra amb el cas d’un brot d’Ebola a Uganda el 2011. Com prèviament es van invertir diners en entrenar els treballadors sanitaris locals per reconèixer la simptomatologia vírica i adoptar les mesures inicials de contenció, aquell brot es va acabar amb … un cas, el cas índex!!

OG-AC477_EBOLA__NS_20140905191216

Gràfica de la progressió a partir cas índex de l’epidèmia actual.

Les estimacions més recents (ONU) indiquen que ens costarà 1000 milions d’euros els propers sis mesos però realment ningú sap el cost real. I el que és pitjor podria ser que ara, per netejar l’imatge s’aboquin carretades de diners en aquesta emergència i abandonem programes preventius realment molt necessaris. Així, l’autor assenyala la preocupació d’alguns gestors de programes de vacunació massius que poden veure els seus fons futurs compromesos i es pregunta si al s. XXI no tenim recursos per lluitar contra més d’un foc a la vegada.

La visió estreta i de curta volada està molt interioritzada a la vida pública. Malgastem milers de milions en lluitar contra els extremismes (o en armar-nos fins a les dents per si de cas) però no invertim sumes molt inferiors en educar nens i nenes i fer més lliures (més autosuficients) les dones als països pobres, encara que està demostrat que aquesta estratègia és la mes efectiva en millorar la vida de la gent i reduir els extremismes. I a casa no paguem per programes educatius i d’inserció per reduir els “comportaments criminals” però sí estem disposats a pagar per noves presons.

Tanmateix el pitjor de la nostra miopia no és el malbaratament financer; és que la gent està morint innecessàriament d’Ebola i que com a conseqüència d’un esforç tardà és possible que ara desenes de milions de nens ho paguin quedant-se sense vacunes.

leading_deaths_jpg

Per pensar-hi, avui, demà i sempre. I per recordar-ho, que no és ben bé el mateix.

Però aquesta, aquesta és una altra història.

 

Link a article original: http://www.nytimes.com/2014/09/25/opinion/nicholas-kristof-the-ebola-fiasco.html?_r=0

 

Comentaris virus-lents (52): Ebola i vacunes; tots volen ser Usain Bolt

En una reunió aquest setembre, a la seu de la Organització Mundial de la Salut (OMS) a Ginebra, s’ha arribat a un consens sobre les més prometedores vacunes i potencials tractaments i el desenvolupament d’estratègies per testar-los.

 

Participants arrive at the opening of a consultation of international experts on potential Ebola therapies and vaccines in Geneva

 

We have to change the sense there is no hope in this situation to a realistic hope” ha dit Dr. Marie-Paule Kieny, Director General assistant, seu central OMS, aquest setembre. Com a conseqüència, dues vacunes inicien estudis de seguretat amb un petit numero de voluntaris a Gran Bretanya (i Mali i Gàmbia) i als EEUU, respectivament.

 

Si aquestes primeres proves de seguretat funcionen, les vacunes seran immediatament oferides als treballadors sanitaris i altre personal en la “primera línia de combat” als països africans afectats, després de l’acord dels membres d’un panel d’ètica de la OMS.

 

Realment estem davant d’un canvi “radical” en els processos habituals de llicència i ús d’un medicament, d’una vacuna, que implica certa flexibilitat, adaptació forçada per l’empenta de l’extensió i no control de l’epidèmia d’Ebola. Com apuntava en l’entrada prèvia sobre el Zmapp (entrada 51) a situacions desesperades, mesures arriscades.

 

Les proves reglamentaries per llençar un medicament es poden escurçar però no es poden eliminar per no subministrar una cosa perillosa que paradoxalment pogués fer a la gent més susceptible a la malaltia. Parlarem d’això més endavant…

 

De fet encara que hagi drets de propietat intel•lectual i patents, el Dr. Kieny (que no té els drets, però) han dit “so far we’ve seen absolutely no problem and no barrier to the use of these”.

 

Mesures preventives davant una infecció d’aquesta mena n’hi ha solament dues: aïllament i tractament dels malalts de manera que no pugui transmetre la infecció a altres persones o vacunació prèvia a la infecció. Ja hem vist com desgraciadament l’aïllament i contenció dels infectats no està essent ni llunyanament acceptable. Anem a veure com està el tema de les vacunes. Recordem que en una vacuna es cerca immunitat immediata (en uns dies, mesos) però també immunitat de llarga durada (de mesos, anys o de per vida).

 

Els desenvolupaments vacunals fins ara publicitats són:

  • Una vacuna, desenvolupada per GlaxoSmithKline, amb els National Institutes of Health de EEUU i que serà testada per un consorci britànic, també en alguns països africans (Mali i Gàmbia). Esta basada en un virus del refredat (un adenovirus) que afecta a ximpanzés, i que no dona reacció creuada amb els adenovirus humans, i que ha estat modificat per incorporar alguns gens de dues soques Ebola que expressen antígens, proteïnes, de la superfície del virus. Les cèl•lules infectades per aquests adenovirus de ximpanzé expressen els segments de genoma de l’Ebola el que porta a la producció de proteïnes del virus Ebola i fa reaccionar al sistema immune que les reconeix com estranyes, per eliminar-les. Un cop ensinistrat el cos, quan el virus Ebola entri “de veritat” en el cos vacunat, el sistema immune reaccionarà amb molta més rapidesa i ferocitat perquè ja ho tindrà “en memòria”. A l’estudi aquesta vacuna va demostrar ser efectiva en micos de laboratori conferint protecció un mínim de 5 setmanes però requereix un “boosting”, dosis de recordatori, un reforç, una segona vacunació, per estendre la protecció fins a 10 mesos (en 4 de 4 micos assajats). Resultà que una única vacunació protegia als micos si aquests s’infectaven a les 5 setmanes de la vacunació però si s’infectaven als 10 mesos, 6 del 8 micos morien. Per superar això es fa un recordatori als individus vacunats 8 setmanes després de la primera vacunació, amb un carrier diferent, el virus Vaccinia Ankara modificat, (o MVA) amb la mateixa seqüència del genoma d’Ebola inserida. Pels autors aquesta combinació adenovirus-MVA és la primera demostració de protecció “durable” contra virus Ebola. Les proves de seguretat en humans s’estan fent assumint una única vacunació però portantveus de GSK planegen fer també proves de seguretat assumint una doble vacunació principal-recordatori (two-dose prime-boost). És possible que hi hagi 10.000 dosis d’aquesta vacuna per finals d’any.

368052-a1cf621c-1ffb-11e4-b035-3276a1bc3645

 

  • Una segona vacuna experimental fa servir un altra sistema de delivery, de transport i entrega. A una forma atenuada (poc virulenta) del virus de la estomatitis vesicular (VSV), que afecta a espècies d’interés a la ramaderia, se li han inserit també gens del virus Ebola per generar una resposta equivalent. Aquesta aproximació està desenvolupada per la Agència de Salut Pública de Canadà i llicenciada per NewLink Genetics dels EEUU, i comença les proves de seguretat (assajos clínics fase I) aquesta tardor. Sembla que ja hi haurien 1500 dosis disponibles, per fer els assajos.

 

És la segona vegada que surt el terme proves de seguretat o assajos clínics fase I. Què és això?

 

Típicament tot medicament, tota vacuna, ha de passar per una sèrie de proves clíniques que poden endarrerir la seva aplicació real uns quants anys. Inicialment es fan unes proves de seguretat o assajos clínics de fase I (durada curta, d’unes poques setmanes o mesos) sobre uns pocs voluntaris sans per confirmar que la vacuna un cop administrada no genera reaccions adverses, o inesperades a la pròpia vacuna, sense cap relació amb la malaltia que es vol combatre. Sí el resultat és positiu, que és segura i no dona efectes adversos, es passa a uns assajos clínics de fase II que tenen el mateix objectiu però que es fan sobre un nombre molt més elevat de persones, cobrint molts paràmetres (edat, sexe, hàbits, etc.). Finalment hi ha els assajos clínics de fase III que determinen si realment la vacuna és efectiva (i addicionalment si és més efectiva que les ja existents, en cas contrari no tindria sentit comercialitzar-la). El que l’OMS ha acceptat es fer una fase I i directament, un cop confirmada una certa seguretat de la formulació administrar-la als sanitaris i persones en primera línea d’exposició (que indirectament ens donarien informació de fase II i fase III, amb moltes reserves ja que seria un estudi amb poc control i poc randomitzat, aleatori). A més una fase III autèntica pel cas del virus Ebola, on administres una vacuna que potencialment pot funcionar a un grup d’afectats i dones un placebo a un altre grup d’afectats és clarament inadmissible per qüestions d’ètica.

 

Aquestos dos desenvolupaments són els que entren en proves de seguretat ja. De fet el primer de ells va ser publicat a Nature Medicine fa uns dies, el 7 de setembre (link: http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.3702.html#t1).

 

162143-0cc91e72-4582-11e4-a4cb-76fb973361fc

Però hi ha més desenvolupaments…

  • Johnson and Johnson s’ha incorporat a la carrera també. Ho fa, també, amb una estratègia de doble vacuna. La primera vacuna es basa en la tecnologia AdVac(R) de Crucell (una subsidiada de Johnson and Johnson), que ves per on, torna a ser un adenovirus, en aquest cas humà, que funciona com a “carrier” dels gens d’Ebola, mentre la segona, també registrada, és la tecnologia MVA-BN (R) de Bavarian Nordic, que ves per on també es una aproximació basada en un virus Vaccinia (un parent del virus de la verola) que fa de portaavions de gens d’Ebola. Un altre cop la primera confereix una protecció inicial mentre l’administració de la segona dosi permet mantenir una immunitat cel•lular (cèl•lules B de memòria). L’avantatge d’aquesta aproximació és que aquests vectors vacunals, AdVac (R) i MVA-BN (R), han estat testat en més de 8000 persones en total en assajos previs per altres vacunes demostrant la seva seguretat; en definitiva trepitjaríem terreny més sòlid de no fer més mal que bé si finalment s’administressin. Crucell, en col•laboració amb NIH, ja van començar a treballar amb Ebola el 2002 però en aquell moment cercaven una vacuna multivalent que fos efectiva enfront Ebola Zaire i Sudan i a més també efectiva enfront Marburg (tots ells filovirus, per més detall mireu entrades 17, 18, 41 i 44). Tanmateix fa uns mesos van decidir ser menys ambiciosos i aparcar la vacuna “multivalent” per una més efectiva però alhora més específica. Es parla que les primeres dosis estarien disponibles ja entrats al 2015 (no està clar que es facin abans proves de seguretat addicionals si s’aprofiten les dades prèvies).

  • Profectus BioSciences està també desenvolupant una estratègia vacunal fent servir VSV, amb una estratègia d’una sola injecció (vacunació). Thomas Geisbert que treballa en aquesta formulació i en altres que incorporen el vector VSV qüestiona l’utilitat de la doble vacunació (“You need a single injection”), ja que en una situació d’epidèmia es necessitarà una resposta ràpida i sense necessitat de traçar els vacunats per donar la segona vacunació; es dificulta la gestió de tot plegat. L’inconvenient de les formulacions amb el VSV, que és un virus atenuat, però no inactivat, és que aixeca preocupacions sobre la seva seguretat, ja que pot generar malaltia neurològica (ho fa en alguns animals) i a més podria infectar els ramats de les zones afectades. I recordem que els virus muten i si l’atenuació no es prou intensa” el virus podria trobar la manera de revertir a la seva forma virulenta (per variabilitat vírica veure entrada 34).

En tots els casos cap d’aquestes vacunes tenen virus Ebola inactivat o atenuat si no fragments genòmics del mateix, que en ser processats pel vacunat donaran lloc a antígens que estimularan una resposta immune protectora. Les aproximacions son prou semblants en alguns casos i descansen en l’ús de virus atenuats que porten gens d’Ebolavirus que expressaran proteïnes superficials d’Ebola per entrenar el cos a desenvolupar una resposta immune, el més duradora possible. Si aquests vectors vírics ja han estat assajats en altres vacunes és un punt a favor seu, ja que probablement es podran aprofitar les conclusions dels seus estudis de fase I i fase II, que han demostrat bona seguretat i capacitats immunogèniques prèvies.

 

Bé, hem fet una petita, i no exhaustiva passejada per les vacunes en perspectiva d’ús els propers mesos. Sembla que l’estratègia és produir ja els lots de les diferents vacunes sense pensar en els resultats de les proves de seguretat. Si son bons la vacuna ja estarà preparada per a ser administrada; si són dolents es llençaran els lots, tanmateix és una qüestió de diners i ja es trobarà la manera de rescabalar-los. Hi hauria milers de dits acusadors si alguna estratègia vacunal resultes segura i no s’haguessin produït els lots.

 

Injectable-Drugs-Medicine-Vaccine-Bottle-Virus-Vial-600x337

 

Per què les projeccions últimes de l’afectació real de l’epidèmia no són gens afalagadores de les nostres capacitats de gestió de crisis.

 

Però aquesta, aquesta és una altra història.

Comentaris virus-lents (47): Medicina darwinista? Acció-reacció; canvi i adaptació? Els símptomes com adaptacions defensives.

En una malaltia, ens hem preguntat si els símptomes que patim son exclusivament resultat d’una manipulació del patogen sobre el metabolisme de l’hoste per aconseguir una major dispersió en ell mateix i una millor excreció i transmissibilitat o bé formen part d’una resposta adaptativa per part de l’hoste, desenvolupada i afinada durant milers d’anys d’enfrontament amb patògens? Aquesta resposta potencialment dicotòmica seria la tria típica que ens fariem de resultes de la lectura de l’entrada 43 quan ens enfrontessim a aquesta questió.

Intentem contestar la segona part de la pregunta.

 

La major part dels símptomes aparents, als que reaccionem, son causats per cèl·lules del nostre sistema immunitari, i no per part del propi patogen. Per tant semblen més adaptacions del malalt, de l’hoste. I sembla un contrasentit perquè a primera vista (increment de temperatura corporal o febre, i manca de gana) semblen perjudicials. A primera vista, dic. Per definició, totes aquestes respostes que ens han arribat per via evolutiva han de tenir uns beneficis que superin els seus costos. La selecció, actuant en llargs períodes de temps no pot triar cap opció o tret en la que la relació cost/benefici estigui de part dels costos. Estudiem els dos símptomes indicats:

  • Febre: La majoria de les famílies de vacances a pobles d’interior del Sud d’Espanya no fan vida de carrer entre les 2-3 de la tarda fins al vespre. És un comportament, una pauta tèrmica que és seleccionada per famílies grans, petites, de la contrada, de fora, independentment de la seva extracció o cultura. Ningú amb judici sortiria a reblanir-se el cervell. Assumim, doncs, que aquest comportament té algun avantatge, no? En el cas de la febre, passa igual. Ha estat seleccionada per especies molt, però molt diverses; invertebrats, peixos, rèptils i mamífers, que li han trobat algun sentit. A més una estratègia que és tan costosa energèticament (un increment de 1ºC de la temperatura corporal implica un increment de més del 10% de la taxa metabòlica, feu el símil amb l’increment de a velocitat d’un cotxe a partir de 90 km/h i el consum de combustible, no és lineal) seria eliminada ràpidament per la selecció natural si no tingues algun avantatge. Un exemple-experiment: es van infectar uns llangardaixos amb una soca d’Aeromonas a una concentració tal que causes una malaltia greu. Sabeu que els llangardaixos, com altres rèptils, regulen la seva temperatura corporal de forma comportamental, és a dir, s’exposen més o menys al sol per pujar o baixar la seva temperatura. En aquest experiment, però es repartiren els llangardaixos infectats a diferents temperatures, 38ºC (la normal), 40ºC, 42ºC (superiors a la normal) però també 36ºC y 34ºC (inferiors a la normal). Els resultats mostrarem que a la temperatura normal van morir el 50% dels animals, la mortalitat fou molt més alta a temperatures inferiors i molt més baixa a temperatures superiors (Klugger, 1991). Temperatures corporal per sobre de la normalitat semblaven tenir un efecte protector, doncs.

Tanmateix la febre, un mecanisme que sembla més aviat inespecífic, no és una defensa envers tots els patògens i de vegades el patògens poden tombar la truita. En una lluita de mil·lennis d’acció-reacció, alguns patògens poden haver tret profit, o no veure’s afectat, a aquest increment de temperatura. És el cas de poliovirus, que no creix habitualment a temperatures per sobre de 38-40ºC. Tanmateix si els forcem a propagar-se en aquestes condicions en unes poques generacions víriques (un instant per nosaltres) assoleixen les taxes de creixement de temperatures corporal habituals, s’adapten (mireu entrada 35).

  • Pèrdua de la gana: La pèrdua de les ganes de menjar i una disminució de l’activitat (apatia) mentre estem en un procés infecciós poden ser interpretades també com una defensa ja que disminueix la quantitat de recursos disponibles pels patògens (principalment bacterians en aquest cas) i la seva multiplicació. Si no mengem, la concentració de nutrients circulants en sang disminueix dràsticament. Si reduïm el nostre metabolisme la quantitat de glucosa que mobilitzem i que, per tant, estarà disponible també disminuirà. Tot això influiria en les taxes de reproducció del patogen i donaria temps, faria més efectiva, la resposta del nostre sistema immunitari (Long, 1996).

Hem discutit dos símptomes com adaptacions defensives “elegantment” seleccionades durant l’evolució. Però, podem descartar que no siguin també o exclusivament resultat d’una manipulació del patogen sobre el metabolisme de l’hoste per aconseguir una major dispersió en ell mateix i una millor excreció i transmissibilitat?

Mirarem de discutir-ho en una propera entrada.

Perquè aquesta, aquesta és una altra història.

Comentaris virus-lents (46): Virus i radiació solar, SODIS, una «spin off» de l’entrada 45.

El juny 2012 les Nacions Unides informaven que el 11% de la població mundial (uns 800 milions de persones) no tenien accés a subministraments d’aigua microbiològicament segurs i la previsió era que aquesta situació no milloraria gaire els propers anys.

 

La inactivació per radiació solar (veure entrada relacionada 45 pel cas d’Ebolavirus) és un mètode molt barat i que no requereix cap instal·lació tecnificada per reduir la incidència de malalties gastroenterítiques en zones pobres o molt pobres amb subministrament d’aigua compromesos i/o sistemes de depuració malmesos o inexistents. El procediment, que alguns abreugen com SODIS (SOlar DISinfection) suposa col·locar l’aigua que es vol consumir en ampolles de sistemes plàstic (habitualment PET) transparents tancats i deixar-les en posició horitzontal preferentment sobre planxa o terra durant el dia (mínim 6 hores), particularment en el període de màxima insolació. Hi ha abundant bibliografia que quantifica un descens de la gastroenteritis en poblats o comunitats on s’aplica aquesta tècnica a l’Africa, Àsia i Amèrica.

tratamiento-agua-solar_gif

SODIS_map-fr_svg

 

Nombrosos estudis han comprovat i quantificat a nivell de laboratori la disminució de la càrrega de bacteris o virus de transmissió fecal-oral mitjançant SODIS. Així, en condicions de laboratori s’han detectat caigudes de 5 log10 (en escala percentual suposa passar de 100.000 bacteris inicials a 1 bacteri final) per Campyloabacter jejuni en menys de 1 hora d’exposició; d’Escherichia coli enteropatogènica en menys de dues hores; 4 log10R de Yersinia enterocolitica en 3 hores. Un exemple d’inactivació el tenim a la figura 1. Partint de 6 log10, que és una altra manera d’expressar 1.000.000 individus, tenim inactivacions totals en 4 o 6 hores d’alguns bacteris. L’efecte del cel és dramàtic però; mireu con les cinètiques d’inactivació canvien quan passem de cels radiants (a), a cels amb nùvols i clarianes (b) o cels coberts (c) (veure Figura 2). Per contra els cists de protozous com Cryptosporidoum o Giardia son més resistents com també ho son els virus entèrics clàssicament responsables de gastroenteritis com rotavirus, calicivirus i astrovirus, on l’inactivació amb prou feines arriba a 1 log10 (recordem, però, que això és una caiguda del 90% de la càrrega vírica inicial). Però en condicions de camp les dades son també irrefutables. Aquesta senzilla tècnica redueix a la meitat la disenteria i les diarrees infantils allà on s’aplica.

SODIS inactivació bacteriana

 

journal.pone.0090743.g004

Figura 2

Els avantatges d’aquest sistema son:

  • Baix cost, necessari perquè les comunitats afectades per manca de subministrament acostumen a ser molt pobres.
  • Fàcil de fer. No requereix cap protocol complicat o difícil de seguir.
  • Sostenible; no requereix consumibles que siguin cars o difícils d’obtenir.

 

L’aigua no ha de ser massa tèrbola. Si ho és, és millor deixar-la reposar o bé filtrar-la a través d’una gassa o teixit per retenir el material particulat gros ja que fa “ombra” dins les ampolles a la acció de la radiació solar. Evidentment sota aquestes condicions l’aigua s’escalfa però els estudis semblen demostrar per la majoria dels patògens que és el component de radiació ultraviolada del Sol el que fa l’efecte majoritari de la inactivació i no l’augment de la temperatura.

 

L’activitat microbiocida pot millorar-se:

  • Deixant les ampolles plenes damunt superfícies reflectants (metàl·liques) per incrementar la quantitat de llum que es absorbida. Si això és massa car làmines de paper d’alumini folrant exteriorment la part de l’ampolla que descansa al terra és prou efectiu.
  • Deixant els ampolles sobre una superfície fosca, negre, per incrementar l’escalfament.
  • Agitar els ampolles plenes fins a 2/3 un mínim de 30 segons abans de tancar-les hermèticament, per augmentar la quantitat d’oxigen dissolt a l’aigua. La incidència del Sol (particularment del component UVA)sobre el oxigen dissolt generarà unes especies d’oxigen inestables (oxigen singlet, peròxid de dihidrogen també conegut com aigua oxigenada, ions superòxid, i radicals hidroxils) però altament reactives que ajuden a al inactivació

SODIS bottles

Suposo que tots sabem que temperatures per sobre dels 56-57ºC desnaturalitzen les proteïnes i per tant inactiven els virus i els bacteris que com nosaltres som una munió més o menys organitzada de proteïnes, lípids, sucres i genoma. L’aigua dins les ampolles rarament arriba a aquesta temperatura; proves embolicant ampolles amb paper d’alumini han mostrat un augment de temperatura quasi equivalent i una reducció molt menor de patògens bacterians o vírics que ampolles amb la mateixa aigua deixades sense embolicar i patint la mateixa insolació.

 

Evidentment hi ha altres tecnologies desitjables per ser més eficients però també son més costoses d’instal·lar i mantenir en el temps. I no responen moltes vegades a les situacions d’emergència real. Així la OMS i la UNICEF des de 2005 reconeixen la validesa del SODIS com a tractament d’emergència de resposta ràpida i curta a desastres naturals i situacions de crisis humanitàries.

sodis bottles at village

Si sou de safari o de trekking “salvatge”, evidentment les pastilles de clor seran més segures, i sobre tot, més ràpides, però si algun cop esteu en un atzucac perquè s’han acabat les pastilles recordeu aquest consell. No és perfecte però pot ajudar a reduir la càrrega bacteriana o vírica de l’aigua del vostre voltant. Jo ho faria, si em trobes en la situació.

 

Però aquesta, aquesta és una altra història.

Comentaris virus-lents (45): Per l’Ebolavirus no hi ha factor de protecció que valgui: no sap broncejar-se

La radiació solar és un gran germicida. De fet és el germicida primari a l’ambient. Ho és gràcies a la component ultraviolada de la radiació solar. La radiació UV mata els virus al provocar modificacions en el seu material genètic, el seu genoma. I això pot tenir, i té, implicacions en temes de bioseguretat, control de epidèmies i bioterrorisme.

 

La radiació solar conte una franja de radiació ultraviolada en la que podem distingir tres zones: la UV-C (entre 200 i 290 nm), la UV-B (entre 290 i 320 nm) i la UV-A entre (320 i 380 nm); aquesta última és la més propera a la banda visible de l’espectre. La fracció més virucida és la UVC; de fet els llums ultraviolats que hi ha a certes instal·lacions son làmpades de mercuri a baixa pressió que tenen una emissió primària a 254 nm. Tanmateix a nivell del terra, a la platja, als camps, la radiació UV que ens arriba és la UVB i UVA ja que la UVC, més energètica, queda majoritàriament retinguda a l’atmosfera. La UVA i UVB treballen exactament igual que la UVC, fan servir els mateixos mecanismes d’inactivació però com son menys energètiques, tenen menys força, són també menys eficients inactivant.

504px-Ozone_altitude_UV_graph_svg

Per tant un virus deixat al medi ambient, en un llac, dins una ampolla d’aigua exposada al sol, o bé com sang infectada vessada al terra, o dispersat de forma malintencionada en una zona, patirà l’acció agressiva de la radiació ultraviolada. Una acció, és clar, fortament depenent de la insolació del terreny (que varia durant el dia i durant l’any) i de les característiques intrínseques del virus (particularment la composició, però també la mida del seu àcid nucleic).

 

És l’àcid nucleic la diana de la radiació UV. La càpside proteica i l’embolcall lipídic que fan servir els virus per encapsular al genoma no tenen gaire importància aquí. Aquí la mida del genoma sí importa, però. Com la radiació UV és indiscriminada com més gran sigui l’objectiu (més gran o llarg sigui el genoma ADN o ARN) més impactes rebrà i més malmès quedarà. Per altra banda, el mecanisme d’acció té especial predilecció per unes molècules, unes pirimidines anomenades timines. Al impactar en elles alliberen energia i permeten la formació d’enllaços entre dues timines, els dímers de timina, que destaroten la funcionalitat del genomes…fets de ADN, ja que la informació codificada en el ARN fa servir uracil en comptes de timina. Per tant els virus ADN son, en principi, més sensibles a la radiació UV que els virus ARN. Com a contramesures hi ha certs mecanismes de reparació vírica i a més els virus de doble cadena (tant d’ADN com d’ARN) tenen avantatge ja que poden tenir malmès algun punt en una cadena però no en l’altra.

 

DNA-neu-en

I que hem de dir de la radiació UV. Que serà màxima al migdia, quan l’angle solar sigui de 90º respecte al terra. En aquest moment la radiació travessa el menor gruix d’atmosfera possible; al vespre i a la matinada la radiació arriba quasi paral·lela al terra i per tant ha de travessar un gruix atmosfèric i troposfèric (on està l’ozó) molt superior que retindrà o dispersarà més la radiació UV (particularment la UVC i bona part de la UVB) i a més s’ha de repartir en un àrea de terreny més gran (en certa manera toquen a menys fotons per m2). En principi l’alçada afavoreix la inactivació perquè redueix el gruix d’atmosfera que travessa la radiació solar; a 3000 metres la inactivació serà superior que a nivell del mar. Tot això en dies clars i sense pol·lució; els núvols i els ambients pol·lucionats minven espectacularment l’acció virucida de la radiació solar.

solar-surfaceofEarth

Tenim moltes dades a la bibliografia (bàsicament fent servir UVC, a 254 nm o longituds d’ona semblants, i lamentablement en sistemes líquids, amb els virus ens suspensions en aigua o altres líquids) d’inactivació (I) de virus corresponents a diferents famílies respecte a una intensitat concreta (o paquet d’energia aplicat) de radiació UV (e) i per altra banda coneixem el genoma (g) (mida i composició, cadena senzilla o doble cadena) d’aquests virus assajats (que dintre de cada gènere o família no varia significativament). Per tant, si “I” és funció “e” i de “g”, i coneixem la mida d’un filovirus com Ebola (sabem la “g”) i calculem la radiació solar incident en una àrea concreta (sabem la “e”) es poden obtenir valors d’inactivació teòrics ambientals (la “I”), aprofitant dades d’altres virus de mida o característiques de genoma semblants.

 

Així, aquests càlculs teòrics (ningun s’ha molestat en comprovar-ho, és clar, encara que l’epidèmia actual oferiria una possibilitat al respecte) indiquen caigudes del 90% de la infectivitat (1 log10 de reducció) de membres de la família Filoviridae a zones tropicals i insolació de migdia en 20-25 minuts. A zones més septentrionals parlaríem de 60 minuts. La quantitat de UV254 nm requerida per la inactivació de 1log10 ha estat estimada en 17 J/m2 pels membres de la família Filoviridae (Ebola). Con exemple a Las Cruces (Nou Mèxic) trobem valors durant el dia de 0,55 a 0,26 J/m2 254  per minut, recordem que depèn de l’inclinació o angle de la radiació solar, i per tant de l’hora del dia.

 

Recordem a més que la inactivació per radiació UV segueix una cinètica de primer ordre, lineal, per tant, idealment, 1 log10 de reducció en 30 minuts son 2 log10R en 60 minuts i 4 log10 en dues hores (posem de 11:00 am a 1:00 pm); dels virus inicials quedarien únicament el 0,01%. I al dia següent començaríem on ho vam deixar i per tant acabaríem en 0,000001% dels virus inicials. Tanmateix aquí no considerem la presència de núvols, ni de pols en suspensió, ni de zones d’ombra per edificis o arbrat. La natura no es deixa reduir o simplificar amb facilitat.

 

Per tant, i com vaig apuntar, teòricament però no agosaradament, en una entrada prèvia (veure post 23) aquesta informació, sobre tot si es pot contrastar amb validacions “in situ” en zones d’epidèmia o conflicte poden ajudar a l’hora de fer guies de quarantena per àrees contaminades després d’una epidèmia o una dispersió malintencionada de virus, o en qualsevol cas, podem ajudar a trepitjar amb més “confiança” zones afectades si no son recents.

 

Però aquesta, aquesta es una altra historia.

 

 

 

 

 

Comentaris virus-lents (44): Ebolavirus: Alguns fets i comentaris addicionals

  El procés, el argument.

 

La OMS parla ja de 1500 morts amb un total de més de 3000 casos. Compte!! Els casos confirmats ho son per proves de laboratori o amb simptomatologia compatible o morts sospitoses o no explicables; tenint en compte com de debilitades estan les potencialitats diagnòstiques i de supervisió o vigilància epidemiològica en aquest països, encara i la activitat d’ONGs, la xifra de casos totals reals (inclouria probables, sospitosos i no registrats, però també els no declarats) és probablement JA d’uns quants milers més.

 

El període de duplicació de la infecció està en uns 30-35 dies. Per tant cada mes es duplica el nombre d’afectats. Doblar quan tens 100 infectats és una “cosa” (100 infectats més). Doblar en el mateix temps quan tens 1500 infectats és una “cosa” 15 vegades pitjor (1500 infectats més). A tal efecte algú podria recordar la rondalla dels grans d’arròs i el tauler d’escacs. Res semblant!!

 

Definitivament la mortalitat del brot NO és del 90%. Està estabilitzada entre el 50-55%. Encara que segur que hi ha una subestimació de la mortalitat, crec que la subestimació dels casos d’infectats (gent malalta que es queda a casa o s’amaga) és encara més gran el que tibaria la mortalitat cap a percentatges inferiors.

unnamed-chunk-2

Les cinètiques actuals de mortalitat i nombre d’afectats estan en una rampa ascendent de pendent fort (una típica fase exponencial, veure gràfica superior; font: http://grantbrown.github.io/Ebola-2014-Analysis-Archive/Aug_28_2014/Ebola2014/Ebola2014.HTML). Tanmateix qualsevol extrapolació mantenint el valor del pendent és agosarat, per no dir malintencionat. Hi ha tants de paràmetres que és impossible que tots evolucionin en els valors actuals.

wamap_web_large

Que el brot, encara i el moviment de persones, és de lenta transmissió (que no és una grip o que no té la capacitat que tingué SARS en el seu moment) ho indica que 2/3 parts dels casos reportats són al voltant de l’epicentre del brot; una zona fronterera de Guinea, Libèria i Sierra Lleona. Encara que hi ha focus en altres indrets i fins i tot països (ara acaba d’entrar a la llista Senegal) sempre han estat, fins ara, “puntuals”, i si es gestionen adequadament no generaran dispersions addicionals.

 

Hi ha molts factors que també hi juguen, encara que en desconec els percentatges, però la visió de les velocitats de propagació, o més concretament de la progressió del nombre de casos confirmats, probables i sospitosos (les ja esmentades pendents) en els tres països ofereix un contrast força interessant. Al país on es va iniciar, Guinea, no hem arribat als 700 afectats “declarats” mentre a països on el brot es va declarar setmanes o mesos més tard estem ja per mil o mil quatre cents afectats (veure gràfica superior). Millor sanitat? Millor educació i estructures de servei més organitzades? Pur atzar? Tanmateix el factor de una hipotètica millor sanitat pot ser temporal; una estructura estressada, que perd la primera línia de combat (metges, infermeres, que s’infecten al seu lloc de treball) per manca de material de protecció o inobservança de protocols arriba a un punt de no retorn.

GUINEA-LIBERIA-PLAGUE-HEALTH-EBOLA-VIRUS

 

El proper futur i les seves derivades

 

Probablement l’esdevenir de l’epidèmia en les properes setmanes o mesos es jugarà a les ciutats. Eradicar Ébola (o al menys contenir-lo) en cuitats populoses com Conakry (Guinea), Freetown (Sierra Lleona), Monròvia (Libèria) i Lagos (Nigèria) és cabdal per no donar peu a posteriors amplificacions o disseminacions. Ja no son poblets petits mal comunicats, son zones molt poblades amb importants xarxes de comunicació i per tant disseminació.

Paisatges després de la tragèdia. Encara que no hi ha bloqueig ni restriccions dures per viatjar el que és segur és la terrible afectació per l’economia d’aquests països del brot actual. Es de témer que, quan el brot es contingui i esperem sigui esborrat, ens quedaran uns països més pobres, amb sistemes sanitaris encara més debilitats i fora del focus d’atenció mundial i per tant de mesures de suport econòmic o estructural.

 

L’actor

N’hi ha prou amb un salt. Gire i col·laboradors, fa uns dies, mitjançant l’aplicació de les tècniques genòmiques (seqüenciació d’àcids nucleics) a prop de cent genomes de virus procedents d’uns 80 infectats confirmats (que representaven el 70% dels casos confirmats fins la data a Sierra Lleona, per tant una mostra molt representativa) han donat informació sobre l’entrada del patogen a Sierra Lleona, la seva dinàmica de transmissió i la seva evolució dins el brot.

  • A la pregunta si el brot tenia un origen únic i després ha caminat sol dins la població humana o si hi hagut diferents salts del virus des d’el reservori animal cap a humans, posant més combustible al foc, la resposta és que el salt ha estat únic. A Sierra Lleona el virus va entrar a partir d’un enterrament d’un sanador que havia estat a Guinea, que va generar una corona de primers contactes. Les seqüències analitzades son “molt homogènies”, tenen pocs canvis entre si, entre el cas índex (el sanador), les dones que l’enterraren (primera corona) i els infectats posteriors. Si l’epidèmia tingues actors diversos (virus ARN, recordem amb una alta variabilitat) el més probable es que haguéssim trobat virus amb unes quantes diferencies en el genoma ja que vindrien de virus parentals cadascun de branquetes o branquillons evolutius diferents (propagant-se a diferents colònies de ratpenats sense contacte entre elles, per exemple, i infectant ésser humans cadascun pel seu compte en llocs diversos). Com això no s’ha trobat l’entrada és única.
  • La velocitat d’aquests canvis a la seqüència pot ser mesurada (hi ha estimacions, per un breu esbós del mecanisme mireu entrada 34). Els autors indiquen una taxa de substitució de 8×10-4 per lloc (o posició) a la seqüència i any. Llavors, comptant els canvis d’una seqüència “general” d’un brot (com l’actual) respecte la d’un altre brot previ del que assumim que procedeix podem inferir (comptant cap enrere) en quin moment aquells virus van divergir, van començar a viure histories evolutives diferents. És un procés d’inferència a partir d’una foto actual. La conclusió dels autors és que aquest Ebolavirus ara actiu es va separar del tronc comú pels vols del 2004 i ha donat el brot de 2007-2008 a la República Democràtica del Congo i l’actual (Guinea, Sierra Lleona, Libèria, Nigèria). Per distància de seqüència la seqüència del brot de Gabon encara és propera (2002) mentre que les seqüències del sXX estan ja bastant separades.
  • A les seqüències d’aquest brot s’han trobat desenes i desenes de mutacions (vora quatre-centes); algunes son “sinònimes”, és a dir, la mutació no arriba a canviar l’aminoàcid de la proteïna; altres son “no sinònimes” i sí impliquen un canvi en un aminoàcid que afecta a la proteïna fent aquesta no funcional, o igual de funcional, o conferint-li alguna nova característica. Els autors mostren que, en aquest brot, aquesta taxa de substitució és el doble que en altres brots i a més que hi ha més mutacions “no sinònimes” dins el brot, és a dir, que determinen canvis visibles, a nivell de proteïna. No s’han fet anàlisis funcionals amb la qual cosa no sabem si aquestes mutacions “no sinònimes” son majoritàriament deletèries o adaptatives (per tant milloren el fitness, les capacitats del virus). Sí que han descrit, però, que unes quantes mutacions “no sinònimes” han estat fixades, se estan mantenint durant la propagació del virus, la qual cosa vol dir que probablement li donen algun avantatge al virus o bé que en un relació cost/benefici li son favorables. El que sí apunten els autors és que com més gran sigui el terreny de joc (el nombre d’infectats), més marge s’està donant al virus perquè vagi ajustant la seva maquinària al nou hoste, recordem que els humans no som l’hoste natural d’aquest virus, i li estem donant oportunitats per adaptar-se, per fer-nos seus, en un sentit més evolutiu. Per això els autors criden per una ràpida contenció del brot, per no donar possibilitats als virus circulants.
  • No ens posem nerviosos, però. Que les mutacions o canvis en el genoma no han de tenir necessariament una relació amb la severitat del brot. Les 50 mutacions no sinònimes fixades, 8 d’elles a zones altament conservades del genoma de tots els ebolavirus, poden ser la base per investigar si anem cap a una major virulència o cap una certa atenuació i menor agressivitat del virus (en termes de mortalitat). Sense més dades, jo “crec” (i el verb està ben posat, és una creença) que anirem cap al segon escenari i no cap al primer.

 

Llegiu el final de l’article, per cert (us poso el link) http://www.sciencemag.org/content/early/2014/08/27/science.1259657.full

 

Fa que tot el que està escrit al paper tingui un sentit molt, però que molt, diferent.

bleachbucketchallenge-629x413

Però aquesta, aquesta és una altra història.

 

 

Gire et al. 2014. Genomic surveillance elucidates Ebola virus origin and transmission durting the 2014 outbreak. Sciencexpress Reports

Comentaris virus-lents (43): Medicina darwinista? Acció-reacció; canvi i adaptació?

Tots els organismes vius son el resultat d’un procés evolutiu influït per l’ambient que els ha envoltat i els envolta i les pressions evolutives que han sofert. A més, tant nosaltres, els essers humans, com els patògens estem estructurats en poblacions més o menys complexes i estem sota les mateixes lleis de les dinàmiques de poblacions (a velocitats diferents, això sí, puix els cicles vitals també son força diferents). Una malaltia actual enfonsa les seves arrels en un origen primigeni, es relaciona amb altres patògens semblants, es veu influïda per la variabilitat de les soques del patogen (veure entrades 35 i 36) i com aquestes apareixen, es mantenen o desapareixen (plasticitat genètica, molt més alta en virus de genoma ARN, -veure entrada 34-, genètica de poblacions, …), i per la capacitat o potencia de propagació que és funció de les pròpies característiques del patogen fornejades durant mil·lennis i les característiques ambientals del moment.

darwinisme mèdic

Per què caldria tenir en compte l’evolució en el camp de les malalties infeccioses (però també en les no infeccioses, com càncer)?

  • Cada individu és particular. La historia de cadascun difereix una mica de la resta i el seu genoma (patrimoni genètic) també. Això explica, parcialment, les diferències existents en la resposta a tractaments i antibiòtics, per exemple.
  • Davant pressions selectives (per ex. presència d’antibiòtics o antitumorals ) els microorganismes (o les cèl·lules cancerígenes) desenvolupen resistències seguint les lleis i processos de la selecció natural.
  • L’evolució explica la diferent virulència de patògens diferents, i per tant indica mitjans o vies que permetrien revertir o minorar aquesta virulència.
  • Molts dels símptomes de les malalties (febre, dolor, tos, etc.) es poden llegir també com adaptacions defensives de l’hoste o infectat, i en molts casos podria ser convenient no tractar-los, o  no apaivagar-los del tot, no son malaltia en si mateixos.

Durant la nostra vida tenim una probabilitat de “1” (total, del 100%) de tenir contacte no amb un si no amb desenes d’agents patògens. Com nosaltres, tots els nostres avant-passats n’han tingut exposicions (encara que potser no als mateixos patògens), per la qual cosa els mecanismes que disminueixen el rics (o redueixen els efectes) de contraure infeccions han estat seleccionats i mantinguts al llarg del temps.

Davant d’una infecció que ens provoca una diarrea amb mal de cap i febre (tots aquests son símptomes, no son malaltia en si mateixos) probablement anirem al metge (o pitjor, ens auto-medicarem) per obtenir analgèsics, antipirètics, … Com a conseqüència del tractament aconseguirem reduir o eliminar els símptomes, i per tant ens trobarem millor, però haurem acabat amb la infecció? El més probable és que no, però estarem millor mentre permetem que el nostre cos acabi amb ella. Tanmateix ens hem de preguntar si aquests efectes «indesitjats» son exclusivament resultat d’una manipulació del patogen sobre el metabolisme de l’hoste per aconseguir una major dispersió en ell mateix i una millor excreció i transmissibilitat o bé formen part d’una resposta adaptativa, desenvolupada i afinada durant milers d’anys d’enfrontament amb patògens. Perquè si la resposta afirmativa fos a la segona part de la pregunta, lluitar contra els símptomes (sempre que aquests siguin lleus) és tirar-nos pedres a la teulada, és anar en contra dels mecanismes defensius que disposem i que hem seleccionat i mantingut evolutivament.

Ho desenvoluparem en futures entrades.

Perquè aquestes, aquestes son altres històries.

Comentaris virus-lents (42): Camèlids i MERS CoV; aquest cop el «regal» que ens porten no és benvingut

Ja he parlat en una altra entrada (veure entrada 7 d’aquest blog) sobre el MERS, que està afectant amb un degoteig de casos a països com Aràbia Saudí, Qatar, Kuwait, Oman, Emirats Àrabs Units i Jordània però amb algunes derivades per casos importats a països europeus (veure mapa adjunt, no actualitzat).

MERS_CoV_map_web

 

En aquella entrada comentava que una de les font probables eren els camèlids (dromedaris i camells) . Aquesta asseveració venia sustentada pel fet que el sèrum de molts dels camèlids analitzats tenien anticossos que reconeixien el MERS-CoV i que el neutralitzaven, indici d’una infecció passada, no sabem si amb simptomatologia clínica o inaparent, sense símptomes. Una infecció passada però bastant generalitzada, amb una alta prevalença. Anem a aprofundir una mica més en el tema, a partir d’un article que m’ha arribat a les mans.

mers-cov and farm

 

Es tracta d’un estudi fet a partir de mostres de dromedaris i també de dues persones. Ambdues persones, una com a propietari, la segona com a empleat treballaven en una granja on hi havia camells, ovelles, gallines. El propietari, de 61 anys, i l’empleat, de 23 anys, van emmalaltir de MERS CoV i en conseqüència es recollirem mostres dels malalts però també dels animals de la granja per veure si havien actuat de vectors. En els cas dels camells s’obtingueren, amb penes i treballs, hisops rectals (del cul), nasals, i mostres de sèrum. Com els animals es consideraven com a sospitosos (recordem que la taxa de mortalitat dels humans infectats està en el 45%; l’epidèmia actual d’Ébola esta un pel per sobre del 50%), la presa de mostres es feu amb personal equipat amb granotes integrals amb caputxa, protecció respiratòria i ocular guants segellats. Tot un Ebola-like.

MERS-CoV ppeMERS PPE-2

A partir d’aquestes mostres i de les obtingudes de les dues persones infectades es feu una extracció d’àcids nucleics i, després d’alguns passos, una posterior seqüenciació del genoma. També es mira, per diferents reaccions de PCR, cadascuna dissenyada per evidenciar una fracció de genoma, de detectar el genoma viral del MERS CoV en les mostres nasals o fecals. Finalment amb el sèrum (la fracció no corpuscular de la sang, aquella que resta desprès de retirar eritròcits, glòbuls blancs i plaquetes) es cercava la detecció d’anticossos neutralitzants.

 

Les conclusions foren:

  • Es detecta genoma viral a les mostres nasals de la majoria dels camells, únicament 3 dels 14 foren totalment negatius, i 6 dels 14 es consideraren “completament” positius. Això vol dir presència de virus a mucoses, en aquest cas nasals. El perquè no s’havia detectat abans rauria potser en que fins ara s’havien agafat mostres rectals o de femtes o bé s’havia provat la detecció en la sang (a partir de sèrum) on potser el virus no està present o està present en una finestra de temps molt curta (d’uns pocs dies). Si agafem la mostra abans o desprès d’aquesta finestra donaríem el camell com a negatiu a MERS quan no ho és. En aquest estudi les mostres s’agafaren pocs dies desprès d’emmalaltir les persones, per tant el virus encara estava circulant a la granja.

  • Sabem que el virus va de camells a persones? L’estudi no pot confirmar-lo. Hem fet una foto fixa i hem trobat genomes del virus MERS-coV a camells i a dues persones d’una granja però no podem dir si va ser abans la gallina que l’ou; també podria ser que els humans haguessin transferit el virus als camells. El que si és cert és que es tracta del mateix virus perquè quan es feu al seqüenciació de les mostres de camells i humans aquestes seqüències eren pràcticament idèntiques i diferien únicament en un o dos nucleòtids. Tampoc podem descartar que camells i humans s’infectessin ambdós d’un tercer animal, un reservori no conegut.

  • Tots els animals foren seropositius, es a dir, tenien anticossos neutralitzants. En una infecció vírica el virus entra, es propaga, en molts casos dona virèmia (presencia de virus en sang) i després, idealment, les defenses de l’hoste actuen i es generen anticossos que poden ser neutralitzants (s’uneixen al virus bloquejant la seva infectivitat i permeten la seva eliminació). Si prenem mostres al començament de la infecció trobarem el virus i per tant detectarem el seu àcid nucleic per PCR, però no trobarem anticossos perquè l’hoste no ha tingut temps de reaccionar encara; si prenem les mostres uns dies o setmanes desprès no trobarem rastre del virus i sí trobarem anticossos neutralitzants, que és el rastre que deixa el virus desprès de la infecció. Un escenari amb tots els animals seropositius i detecció de genomes vírics en algunes mostres indica una infecció que no és massa recent ja que els hostes, els camells en aquest cas, han tingut temps de generar els anticossos.

 

Com veieu traçar inequívocament una font d’infecció en el camp no és una tasca gens fàcil i els resultats de vegades aboquen a noves preguntes i noves incerteses. Res que s’assembli a la ciència de les sèries de televisió.

 

Però aquesta, aquesta es una altra història.

MERS-Coronavirus

 

Font: Haagmans et al., 2014. Middle East respiratory syndrome coronavirus in dromedary camels: an outbreak investigation. The Lancet 14, 140-145.