comentarisviruslents

Aquest blog és una seguit de comentaris personals i probablement poc transferibles sobre ciència i política.

Archivos por Etiqueta: virologia ambiental

Comentaris virus-lents (52): Ebola i vacunes; tots volen ser Usain Bolt

En una reunió aquest setembre, a la seu de la Organització Mundial de la Salut (OMS) a Ginebra, s’ha arribat a un consens sobre les més prometedores vacunes i potencials tractaments i el desenvolupament d’estratègies per testar-los.

 

Participants arrive at the opening of a consultation of international experts on potential Ebola therapies and vaccines in Geneva

 

We have to change the sense there is no hope in this situation to a realistic hope” ha dit Dr. Marie-Paule Kieny, Director General assistant, seu central OMS, aquest setembre. Com a conseqüència, dues vacunes inicien estudis de seguretat amb un petit numero de voluntaris a Gran Bretanya (i Mali i Gàmbia) i als EEUU, respectivament.

 

Si aquestes primeres proves de seguretat funcionen, les vacunes seran immediatament oferides als treballadors sanitaris i altre personal en la “primera línia de combat” als països africans afectats, després de l’acord dels membres d’un panel d’ètica de la OMS.

 

Realment estem davant d’un canvi “radical” en els processos habituals de llicència i ús d’un medicament, d’una vacuna, que implica certa flexibilitat, adaptació forçada per l’empenta de l’extensió i no control de l’epidèmia d’Ebola. Com apuntava en l’entrada prèvia sobre el Zmapp (entrada 51) a situacions desesperades, mesures arriscades.

 

Les proves reglamentaries per llençar un medicament es poden escurçar però no es poden eliminar per no subministrar una cosa perillosa que paradoxalment pogués fer a la gent més susceptible a la malaltia. Parlarem d’això més endavant…

 

De fet encara que hagi drets de propietat intel•lectual i patents, el Dr. Kieny (que no té els drets, però) han dit “so far we’ve seen absolutely no problem and no barrier to the use of these”.

 

Mesures preventives davant una infecció d’aquesta mena n’hi ha solament dues: aïllament i tractament dels malalts de manera que no pugui transmetre la infecció a altres persones o vacunació prèvia a la infecció. Ja hem vist com desgraciadament l’aïllament i contenció dels infectats no està essent ni llunyanament acceptable. Anem a veure com està el tema de les vacunes. Recordem que en una vacuna es cerca immunitat immediata (en uns dies, mesos) però també immunitat de llarga durada (de mesos, anys o de per vida).

 

Els desenvolupaments vacunals fins ara publicitats són:

  • Una vacuna, desenvolupada per GlaxoSmithKline, amb els National Institutes of Health de EEUU i que serà testada per un consorci britànic, també en alguns països africans (Mali i Gàmbia). Esta basada en un virus del refredat (un adenovirus) que afecta a ximpanzés, i que no dona reacció creuada amb els adenovirus humans, i que ha estat modificat per incorporar alguns gens de dues soques Ebola que expressen antígens, proteïnes, de la superfície del virus. Les cèl•lules infectades per aquests adenovirus de ximpanzé expressen els segments de genoma de l’Ebola el que porta a la producció de proteïnes del virus Ebola i fa reaccionar al sistema immune que les reconeix com estranyes, per eliminar-les. Un cop ensinistrat el cos, quan el virus Ebola entri “de veritat” en el cos vacunat, el sistema immune reaccionarà amb molta més rapidesa i ferocitat perquè ja ho tindrà “en memòria”. A l’estudi aquesta vacuna va demostrar ser efectiva en micos de laboratori conferint protecció un mínim de 5 setmanes però requereix un “boosting”, dosis de recordatori, un reforç, una segona vacunació, per estendre la protecció fins a 10 mesos (en 4 de 4 micos assajats). Resultà que una única vacunació protegia als micos si aquests s’infectaven a les 5 setmanes de la vacunació però si s’infectaven als 10 mesos, 6 del 8 micos morien. Per superar això es fa un recordatori als individus vacunats 8 setmanes després de la primera vacunació, amb un carrier diferent, el virus Vaccinia Ankara modificat, (o MVA) amb la mateixa seqüència del genoma d’Ebola inserida. Pels autors aquesta combinació adenovirus-MVA és la primera demostració de protecció “durable” contra virus Ebola. Les proves de seguretat en humans s’estan fent assumint una única vacunació però portantveus de GSK planegen fer també proves de seguretat assumint una doble vacunació principal-recordatori (two-dose prime-boost). És possible que hi hagi 10.000 dosis d’aquesta vacuna per finals d’any.

368052-a1cf621c-1ffb-11e4-b035-3276a1bc3645

 

  • Una segona vacuna experimental fa servir un altra sistema de delivery, de transport i entrega. A una forma atenuada (poc virulenta) del virus de la estomatitis vesicular (VSV), que afecta a espècies d’interés a la ramaderia, se li han inserit també gens del virus Ebola per generar una resposta equivalent. Aquesta aproximació està desenvolupada per la Agència de Salut Pública de Canadà i llicenciada per NewLink Genetics dels EEUU, i comença les proves de seguretat (assajos clínics fase I) aquesta tardor. Sembla que ja hi haurien 1500 dosis disponibles, per fer els assajos.

 

És la segona vegada que surt el terme proves de seguretat o assajos clínics fase I. Què és això?

 

Típicament tot medicament, tota vacuna, ha de passar per una sèrie de proves clíniques que poden endarrerir la seva aplicació real uns quants anys. Inicialment es fan unes proves de seguretat o assajos clínics de fase I (durada curta, d’unes poques setmanes o mesos) sobre uns pocs voluntaris sans per confirmar que la vacuna un cop administrada no genera reaccions adverses, o inesperades a la pròpia vacuna, sense cap relació amb la malaltia que es vol combatre. Sí el resultat és positiu, que és segura i no dona efectes adversos, es passa a uns assajos clínics de fase II que tenen el mateix objectiu però que es fan sobre un nombre molt més elevat de persones, cobrint molts paràmetres (edat, sexe, hàbits, etc.). Finalment hi ha els assajos clínics de fase III que determinen si realment la vacuna és efectiva (i addicionalment si és més efectiva que les ja existents, en cas contrari no tindria sentit comercialitzar-la). El que l’OMS ha acceptat es fer una fase I i directament, un cop confirmada una certa seguretat de la formulació administrar-la als sanitaris i persones en primera línea d’exposició (que indirectament ens donarien informació de fase II i fase III, amb moltes reserves ja que seria un estudi amb poc control i poc randomitzat, aleatori). A més una fase III autèntica pel cas del virus Ebola, on administres una vacuna que potencialment pot funcionar a un grup d’afectats i dones un placebo a un altre grup d’afectats és clarament inadmissible per qüestions d’ètica.

 

Aquestos dos desenvolupaments són els que entren en proves de seguretat ja. De fet el primer de ells va ser publicat a Nature Medicine fa uns dies, el 7 de setembre (link: http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.3702.html#t1).

 

162143-0cc91e72-4582-11e4-a4cb-76fb973361fc

Però hi ha més desenvolupaments…

  • Johnson and Johnson s’ha incorporat a la carrera també. Ho fa, també, amb una estratègia de doble vacuna. La primera vacuna es basa en la tecnologia AdVac(R) de Crucell (una subsidiada de Johnson and Johnson), que ves per on, torna a ser un adenovirus, en aquest cas humà, que funciona com a “carrier” dels gens d’Ebola, mentre la segona, també registrada, és la tecnologia MVA-BN (R) de Bavarian Nordic, que ves per on també es una aproximació basada en un virus Vaccinia (un parent del virus de la verola) que fa de portaavions de gens d’Ebola. Un altre cop la primera confereix una protecció inicial mentre l’administració de la segona dosi permet mantenir una immunitat cel•lular (cèl•lules B de memòria). L’avantatge d’aquesta aproximació és que aquests vectors vacunals, AdVac (R) i MVA-BN (R), han estat testat en més de 8000 persones en total en assajos previs per altres vacunes demostrant la seva seguretat; en definitiva trepitjaríem terreny més sòlid de no fer més mal que bé si finalment s’administressin. Crucell, en col•laboració amb NIH, ja van començar a treballar amb Ebola el 2002 però en aquell moment cercaven una vacuna multivalent que fos efectiva enfront Ebola Zaire i Sudan i a més també efectiva enfront Marburg (tots ells filovirus, per més detall mireu entrades 17, 18, 41 i 44). Tanmateix fa uns mesos van decidir ser menys ambiciosos i aparcar la vacuna “multivalent” per una més efectiva però alhora més específica. Es parla que les primeres dosis estarien disponibles ja entrats al 2015 (no està clar que es facin abans proves de seguretat addicionals si s’aprofiten les dades prèvies).

  • Profectus BioSciences està també desenvolupant una estratègia vacunal fent servir VSV, amb una estratègia d’una sola injecció (vacunació). Thomas Geisbert que treballa en aquesta formulació i en altres que incorporen el vector VSV qüestiona l’utilitat de la doble vacunació (“You need a single injection”), ja que en una situació d’epidèmia es necessitarà una resposta ràpida i sense necessitat de traçar els vacunats per donar la segona vacunació; es dificulta la gestió de tot plegat. L’inconvenient de les formulacions amb el VSV, que és un virus atenuat, però no inactivat, és que aixeca preocupacions sobre la seva seguretat, ja que pot generar malaltia neurològica (ho fa en alguns animals) i a més podria infectar els ramats de les zones afectades. I recordem que els virus muten i si l’atenuació no es prou intensa” el virus podria trobar la manera de revertir a la seva forma virulenta (per variabilitat vírica veure entrada 34).

En tots els casos cap d’aquestes vacunes tenen virus Ebola inactivat o atenuat si no fragments genòmics del mateix, que en ser processats pel vacunat donaran lloc a antígens que estimularan una resposta immune protectora. Les aproximacions son prou semblants en alguns casos i descansen en l’ús de virus atenuats que porten gens d’Ebolavirus que expressaran proteïnes superficials d’Ebola per entrenar el cos a desenvolupar una resposta immune, el més duradora possible. Si aquests vectors vírics ja han estat assajats en altres vacunes és un punt a favor seu, ja que probablement es podran aprofitar les conclusions dels seus estudis de fase I i fase II, que han demostrat bona seguretat i capacitats immunogèniques prèvies.

 

Bé, hem fet una petita, i no exhaustiva passejada per les vacunes en perspectiva d’ús els propers mesos. Sembla que l’estratègia és produir ja els lots de les diferents vacunes sense pensar en els resultats de les proves de seguretat. Si son bons la vacuna ja estarà preparada per a ser administrada; si són dolents es llençaran els lots, tanmateix és una qüestió de diners i ja es trobarà la manera de rescabalar-los. Hi hauria milers de dits acusadors si alguna estratègia vacunal resultes segura i no s’haguessin produït els lots.

 

Injectable-Drugs-Medicine-Vaccine-Bottle-Virus-Vial-600x337

 

Per què les projeccions últimes de l’afectació real de l’epidèmia no són gens afalagadores de les nostres capacitats de gestió de crisis.

 

Però aquesta, aquesta és una altra història.

Comentaris virus-lents (18): Ebola-quatre pinzellades

El virus Ébola és el nom d’ un virus de la família Filoviridae i gènere Filovirus, nom que prové del riu Ébola (en la República Democràtica del Congo, antic Zaire), on va ser identificat per primera vegada al 1976 durant una epidèmia.

 

Aquest virus és el causant de la febre hemorràgica del Ébola, una malaltia infecciosa, altament contagiosa i d’efectes molt greus que afecta tant a animals como a éssers humans, una zoonosi.

 

Els virus Ébola i Marburg són les dues espècies tipus del gènere Filovirus, l’únic conegut en la família Filoviridae. Aquesta família té molts trets semblants a les famílies Paramyxoviridae (xarampió, galteres) y Rhabdoviridae (ràbia). El virus Ébola no presenta reacciones serològiques creuades amb el virus Marburg; sobreviure a un no genera immunitat vers l’altre.

 

Tant el virus Ébola como el virus de Marburg son pleomòrfics (de morfologia variable); els virions solen presentar formes filamentoses (d’aquí el descriptiu nom de «filovirus») que poden assolir grans llargaries (fins 10.000 nm, sí 10 micres, per sobre de molts bacteris) però tenen un diàmetre prou constant d’uns 80 nm.

 

El virió està constituït por un nucleoide proteic de forma tubular (20-30 nm de diàmetre) envoltat d’una càpsida helicoïdal (40-50 nm), i aquesta envoltada d’una membrana amb espícules a intervals regulars, l’embolcall viral, estructuralment integrada por una única glicoproteïna viral. Tot aquest sistema protegeix el genoma viral, una molècula única de ARN monocatenari lineal de polaritat negativa (19,1 kb) que té la informació codificada per set proteïnes estructurals que formen el virió, entre elles una ARN polimerasa.

 

Amb proves circumstancials, no concloents, es considera que els ratpenats frugívors, en particular Hypsignathus monstrosus, Epomops franqueti i Myonycteris torquata, són possibles hostes naturales del virus del Ebola en África; la distribució geogràfica dels Ebolavirus coincideix en bona mesura amb la dels esmentats ratpenats. El virus està actualment present en Àfrica sense “disseminació” a altres continents.

 

El virus es transmet per contacte directe amb líquids corporals infectats como la sang, la saliva, la suor, la orina o els vòmits. El període de incubació varia de 2 a 21 dies, encara que el més normal és de 5 a 12 dies. Els símptomes són variables; l’inici és sobtat, i caracteritzat per febre alta, postració, miàlgia o mal muscular greu, artràlgies, dolor abdominal i cefalea. En el decurs d’una setmana, el cos s’omple d’erupcions, freqüentment hemorràgiques. Les hemorràgies es presenten generalment al conducte gastrointestinal, fent que l’infectat es dessagni tant per la boca com pel recte. La taxa de mortalitat és alta, assolint el 90 % i els infectats generalment moren per xoc hemorràgic degut a la pèrdua de sang.

 

El Ébola-Zaire ha donat brots en diferents països africans el 1994, 1995, 1996, 2001, 2002, 2003, 2007, 2012 i l’actual del 2014 (que desenvoluparem en un proper post); aquest brots han afectat entre una vintena i vora 350 persones i les taxes de mortalitat han oscil•lat entre el 55 i el 90% dels infectats clínicament, amb una mitjana per sobre del 80%.

 

El Ébola-Sudán fou la segona soca classificada del virus, en 1976. Aparentment s’originà entre els treballadors d’una fàbrica de cotó a Nzara, Sudan, ja que el primer cas registrat fou un dels treballadors. Tanmateix un cop analitzada a fons la fàbrica i animals i insectes que en ella hi havia, no es trobà cap mostra que donés positiu al virus Ébola. El transmissor original, doncs, encara és desconegut. La epidèmia acabà causant 151 morts entre las 285 persones que resultaren infectades. Des d’aleshores ha aparegut del nou l’any 1976, 1979, 2000 i 2004 majoritàriament a Sudan i limítrofs (Uganda) amb brots afectant entre 17 i 425 persones, i mortalitats entre 41% i el 65%.

 

L’Ébola-Reston va aparèixer al novembre de 1989 en un grup de cent macacos (Macaca fascicularis) importats des de Filipines fins Reston (Virginia), EE.UU. Un carregament de macacos infectats fou també enviat a Filadelfia, EE. UU. unes setmanes després. Aquesta epidèmia fou altament letal en los macacos, però no causà cap mort entre els manipuladors o investigadors. Tanmateix, 6 dels manipuladors varen seroconvertir, donaren positiu a infecció vírica recents. Més micos infectats amb Ébola-Reston foren enviats de nou a Reston i Texas al febrer de 1990. També es detectaren al 1992 a Siena (Itàlia) i a Texas de nou al març de 1996. Cap humà fou infectat i desenvolupà malaltia en aquests últims brotes. El Govern de Filipines anuncià, al gener del 2009, la detecció de anticossos IgG front virus Ebola Reston (ERV) en cinc persones que podien haver estat en contacte amb porcs infectats, tots ells grangers o carnissers d’escorxador, al nord de la província de Luzón. Milers de porcs foren sacrificats per impedir la expansió d’una epidèmia del virus Ébola-Reston. Aquestos casos recents a Filipines representen la primera vegada que el Ebola Reston ha estat detectat a porcs, i també el primer cop que es sospita transmissió del virus des de porcs cap a éssers humans.

 

L’Ébola-Tai-Forest fou aïllat entre ximpanzés dels boscos de Thai a Costa de Marfil. El novembre de 1994, es trobaren els cadàvers de dos ximpanzés en aquest bosc. Las autòpsies mostraren que havia sang marró al cor dels dos ximpanzés, i que un de ells presentava els pulmons plens de sang. Els estudis histològics a partir d’aquests ximpanzés evidenciaren molts semblances amb la soca Ébola-Zaire que durant 1976 causà estralls a Zaire i Sudan. Una dels científics que feren las autòpsies dels ximpanzés infectats contragué Ébola; els símptomes inicials els mostrà a la setmana de les autòpsies; fou transportada a Suïssa per rebre tractament, i a les sis setmanes ja estava completament recuperada. Als boscos es trobaren, avançat l’any, més ximpanzés morts, i molts donaren positiu a les proves moleculars específiques d’Ébola. Es creu que l’origen del brot estaria en la carn d’alguns micos infectats de l’espècie Colobus vermells que els ximpanzés depreden.

 

L’Ébola Bundibugyo, causant d’una febre hemorràgica que infectà, com a poc, 127 persones i matà un mínim de 35, a la regió de Bundibugyo, a Uganda prop de la frontera amb la República Democràtica del Congo, a finals de l’any 2007.

 

El virus Ébola, como tots els “hot viruses”, no té cap cura i cap tractament específic. El tractament que es fa servir actualment és de suport, pal•liatiu, amb suport cardiopulmonar, tenint en compte l’estricte aïllament del pacient i la protecció davant el risc biològic pel personal mèdic implicat. Particular cura extrema cal tenir amb les secrecions del pacient ja que és una infecció molt contagiosa. En contra del que es cregué en un principi, s’ha demostrat que el sèrum obtingut a partir de la sang dels sobrevivent al virus no és efectiu en el tractament de la malaltia (veure entrada 13 d’aquest blog).

 

Pel que fa a la vacuna, se realitzen investigacions però aquestes són complicades per que el virus encara no és del tot conegut i perquè son molt pocs el laboratoris i el personal que poden treballar amb ell, ubicats a EE. UU. (CDC, Centers for Disease Control, i USAMRIID, United States Army Medical Research Institute for Infectious Diseases), Canadà, Rússia, França i Alemanya.

 

És de fàcil (i relativament econòmica) reproducció en laboratoris, molt contagiós, la mortalitat per Ébola pot arribar al 90 %, i el més rellevant de tot plegat és que no hi ha tractament específic. Tots aquestos factors el fan “ideal” com a arma biològica i casos de infecció laboratorial, en la seva manipulació per aquests fins, han estat descrits.

 

Però aquesta, aquesta és una altra història.

Comentaris virus-lents (11): Poliovirus eradicat al 2020?, Un altre important HORIZON

No abandonarà fàcilment. La poliomielitis, causada pel virus de la polio, poliovirus, es resisteix a desaparèixer. S’havia previst la seva eradicació per a l’any 2000 (acord de l’OMS, 1988, quan es registraven més de 300.000 casos anuals amb 2000 casos de paràlisi permanent en 125 països) però durant  l’any passat es van registrar 405 casos, un registre pitjor que el del 2012, amb 223 casos. Aquesta hauria estat la segona eradicació d’un patogen i la seva malaltia de la Terra, després de la verola que es va donar per eradicada el 1980 (als 4 anys de l’últim cas).

Hi ha continents sencers lliures de poliomielitis però el virus encara persisteix de forma endèmica en tres països: Pakistan i Afganistan (països limítrofs, Àsia Central) i Nigèria (a Àfrica). No obstant això aquest mateix 2013 es van registrar casos de poliomielitis a 10 països com Somàlia, Israel, Iraq, Síria, Camerun, etc.

Clarament un «hot spot» fora però prop d’una zona endèmica, Àsia Central, és el constituït per Israel, Síria, l’Iraq. El virus salvatge vessa de les zones endèmiques i s’exporta a si mateix a zones pròximes on si la vacunació no s’ha efectuat de forma efectiva podria tornar a establir-se en la població infantil. I el seu establiment permetria noves exportacions a partir d’aquestes noves «bases». És també el cas de Somàlia i de Kenya; al nord-oest de Kenya està el camp de refugiats més gran del món, a Dadaab, on es troben més de 65.000 nens menors de 5 anys, la majoria procedents de Somàlia, que fugen del conflicte però que potencialment poden ser portadors del virus.

El problema, com quasi sempre, no són les eines sinó l’actitud i activitat humana. Hi ha una vacuna molt eficaç i fàcil d’administrar, la vacuna atenuada de Sabin, administrada per via oral, abreujada com OPV (Oral Polio Vaccine), dolça per fer-la atractiva als nens … És una eina potent que ha demostrat sobradament la seva utilitat, i té més de 60 anys.

Fem un petit incís. De vacunes de la pòlio hi ha realment 2. La vacuna de Salk, o vacuna de virus inactivats, etiquetada com IPV (Inactivated Polio Vaccine) la primera descoberta, fa més de 60 anys, que s’administra per via intramuscular i que és la de referència en molts països desenvolupats com els EUA, la Gran Bretanya, Espanya en els quals no hi ha poliovirus circulants des de fa dècades. Només confereix protecció, i no de per vida, als individus vacunats. Uns anys després es va autoritzar la vacuna Sabin, de virus atenuats, que es replica de forma eficient en l’intestí, recordem que la poliomielitis és una malaltia de transmissió fecal-oral, però no pot replicar eficientment al teixit del sistema nerviós. La via d’administració oral (un parell de gotes) confereix la principal avantatge a aquesta vacuna respecte a l’alternativa de virus inactivats, ja que en vacunar els individus per via oral s’emula la infecció natural per poliovirus. El virus atenuat provinent de la vacuna es replica i genera una resposta immunològica a nivell intestinal. La via d’administració de la vacuna Sabin permet també generar també una «immunitat de ramat» o immunitat poblacional. Els individus vacunats excreten virus vius atenuats en la seva femta (recordeu, transmissió fecal-oral) durant alguns dies després de la immunització. La família i els contactes propers que no estiguin immunitzats però que s’exposin a aquest virus vacunal poden desenvolupar immunitat per contacte fecal-oral amb l’individu vacunat. Res és perfecte, però. Això pot ser contraproduent en el cas de pacients immunodeficients. Existeixen, a més, el risc de fenòmens de reversió de l’estat d’atenuació, activació del poliovirus i la seva replicació en l’organisme, fet aquest greu en individus immunològicament competents, però molt greu per a individus sense una resposta immunològica que freni la infecció. Aquesta és la vacuna de referència en zones endèmiques tot i tenir requeriments estrictes quant al seu transport i emmagatzematge, tot un problema en regions de temperatures altes o en zones aïllades, ja que ha de transportar i mantenir-se a una temperatura d’entre 2 i 8°C.

Tenim dues eines, doncs, a fer servir en diferents ambients i poblacions. No obstant això, els conflictes armats (i els seus corol·laris: destrucció infraestructures sanitàries, manca de professionals mèdics, proveïment de medicines), el moviment massiu de refugiats i les condicions de nul·la salubritat en què aquests viuen moltes vegades, i les repercussions (assassinats inclosos sobre equips de vacunació) d’una concepció anti-vacunació (perquè pot causar esterilitat?) i d’una actitud hostil d’autoritats moltes vegades no reconegudes i líders tribals (en algun cas «justificat» per l’ús d’equips de vacunació com “tapadores” per activitats d’espionatge occidental) fan que es generin bosses de nens no vacunats en zones en conflicte dins les quals pot tornar a sorgir la poliomielitis. I si un nen té polio, tots els altres al voltant corren el risc de contraure la malaltia. Somàlia i Síria que es consideraven pacificades s’estan perdent (hi ha cada vegada més casos) com a conseqüència dels conflictes armats que no només promouen l’ascens de la poliomielitis sinó també d’hepatitis A, febre tifoide (malalties ambdues de transmissió fecal oral), xarampió , etc. Encara que l’OMS i MSF despleguen equips a Turquia, Líban i Jordània per donar suport i subministrar material als metges dins de la zona de conflicte, l’única medicina i estratègia real que acabarà amb l’amenaça del ressorgiment de la poliomielitis seria no barrejar la salut de la població (sobretot en zones en conflicte) amb les estratègies geo-polítiques i de domini econòmic.

I en aquestes, fa uns dies, s’ha trobat poliovirus en aigües residuals a Brasil.

Però aquesta, aquesta és una altra història.